Un nouveau document de recherche a été publié dans Oncotarget Volume 15 du 14 mars 2024, intitulé « La synergie ABT199/venetoclax avec le thiotépa améliore la cytotoxicité de la fludarabine, de la cladribine et du busulfan dans les cellules AML ».
ABT199/venetoclax, un inhibiteur de la protéine BCL-2 pro-survie, a amélioré le traitement de la LMA. Son efficacité dans la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), lorsqu'elle est associée à d'autres médicaments chimiothérapeutiques, n'a pas été étudiée de manière approfondie. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs Benigno C. Valdez, Bin Yuan, David Murray, Jeremy L. Ramdial, Uday Popat, Yago Nieto, et Borje S.Andersson du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas et de l'Université de l'Alberta démontrent la cytotoxicité synergique de l'ABT199/venetoclax avec l'alkylateur d'ADN thiotépa (Thio) dans les cellules AML.
« Les résultats peuvent fournir des informations pertinentes pour la conception d'essais cliniques utilisant ces médicaments pour contourner les mécanismes reconnus de résistance aux médicaments lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre de régimes de conditionnement pré-transplantation pour les patients atteints de LMA subissant une HSCT allogénique. »
Le clivage de la caspase 3, PARP1 et HSP90, ainsi qu'une positivité accrue de l'annexine V, suggèrent une puissante activation de l'apoptose par cette association de deux médicaments ; des niveaux accrus de γ-H2AX, P-CHK1 (S317), P-CHK2 (S19) et P-SMC1 (S957) indiquent une réponse améliorée aux dommages à l'ADN. De même, l’augmentation du niveau de P-SAPK/JNK (T183/Y185) et la diminution de P-PI3Kp85 (Y458) suggèrent une activation accrue des voies de signalisation du stress. Ces lectures moléculaires ont été améliorées de manière synergique lorsque ABT199/venetoclax et Thio ont été associés à la fludarabine, à la cladribine et au busulfan.
L'association de cinq médicaments a diminué les niveaux de BCL-2, BCL-xL et MCL-1, ce qui suggère sa pertinence clinique potentielle pour vaincre la résistance à l'ABT199/venetoclax. De plus, cette combinaison est active contre les lignées cellulaires P53 négatives et FLT3-ITD positives. Une activation accrue de l’apoptose a été observée dans des échantillons de cellules provenant de patients atteints de leucémie et exposés à l’association de cinq médicaments, ce qui suggère une pertinence clinique.
« Les résultats justifient les essais cliniques utilisant ces combinaisons de deux et cinq médicaments dans le cadre d'un régime de conditionnement pour les patients atteints de LMA subissant une HSCT. »
