Cette classe de composés, appelée azétidines, avait déjà été identifiée comme un bon candidat pour la fabrication de médicaments thérapeutiques, mais ces composés sont difficiles à produire par des réactions chimiques. Aujourd'hui, une équipe dirigée par la chimiste Corinna Schindler de l'Université du Michigan a mis au point une méthode permettant de produire une classe spécifique d'azétidines, appelées azétidines monocycliques, en utilisant la lumière visible et un photocatalyseur. Leurs résultats sont publiés dans la revue Science.
Environ 60 % des médicaments pharmaceutiques contiennent des éléments constitutifs sous forme de composés appelés hétérocycles azotés. Les hétérocycles azotés sont des structures d'atomes organisés en cycle contenant au moins un atome d'azote, dont les plus courants sont des systèmes cycliques à cinq et six chaînons. Ces systèmes sont souvent utilisés comme éléments constitutifs dans les produits pharmaceutiques.
Ces éléments de base sont très accessibles et vous pouvez les assembler comme des Legos pour construire des composés que nous pouvons ensuite utiliser pour des tests chimiques ou médicaux. Mais le problème est que beaucoup de ces systèmes cycliques à cinq ou six chaînons ne sont pas aussi stables qu'on le souhaiterait.
Corinna Schindler, chimiste à l'Université du Michigan
« Les systèmes cycliques peuvent se dégrader dans l’organisme après l’ingestion d’un médicament thérapeutique par le patient. Étant donné que le composé peut être métabolisé par le corps humain, ce que vous administrez initialement à un patient ne correspond pas nécessairement à ce que vous retrouverez dans son corps après l’avoir pris, et c’est un problème. »
Les chercheurs suggèrent plutôt d'utiliser des azétidines monocycliques, un système cyclique à quatre chaînons plus stable. Mais, explique Emily Wearing, auteure principale de l'étude qui a récemment obtenu son doctorat dans le laboratoire de Schindler, les réactions clés que les chimistes utilisent pour produire des azétidines présentent des défis spécifiques.
Les réactions ne peuvent pas être appliquées à grande échelle ou ne produisent que des azétidines avec des schémas de substitution spécifiques. Les chercheurs souhaitent produire des azétidines avec différents schémas de substitution car cela leur permet d'essayer une variété de molécules comme éléments de base dans la synthèse et le criblage de médicaments.
De plus, les chercheurs de l’UM ont utilisé une méthode appelée [2+2]-cycloaddition pour créer des azétidines monocycliques. Cette méthode nécessite généralement une photoexcitation, ou l'excitation d'atomes ou de molécules dans un composé par absorption d'énergie, selon Schindler. En d'autres termes, la réaction a besoin de lumière.
Dans la réaction, les chercheurs ont utilisé deux classes de composés appelés imines et alcènes acycliques, qui sont très recherchés comme matières premières car ils peuvent être facilement modifiés pour produire différents produits, explique Wearing. Cependant, lorsque vous utilisez la lumière pour exciter l'imine, l'imine acyclique se désintègre de l'état excité avant de pouvoir subir la cycloaddition, explique Schindler.
Il existe déjà un exemple réussi de cette réaction, explique Wearing, mais elle utilisait de la lumière ultraviolette, ce qui présente des problèmes de sécurité, et des imines et des alcènes différents.
« Cela signifie également que l’accès à ces éléments constitutifs d’azétidine monocyclique hautement recherchés est beaucoup plus limité avec cette approche », a déclaré Wearing. « L’utilisation de la lumière visible par rapport à la lumière UV est un avantage important, mais notre découverte clé a été de pouvoir utiliser une approche de lumière visible pour produire des azétidines monocycliques. »
Leur méthode utilise la lumière visible et un photocatalyseur pour permettre l'accès aux intermédiaires d'état excité requis dans ce que l'on appelle une réaction aza Paternò-Büchi. Pour déterminer exactement pourquoi la réaction a fonctionné, le laboratoire de Schindler s'est associé à celui de Heather Kulik, professeure agrégée de génie chimique au Massachusetts Institute of Technology.
Son laboratoire a réalisé une analyse informatique qui a révélé que l'utilisation de classes spécifiques d'imines et d'alcènes comme matières premières permettrait une meilleure adéquation de l'énergie entre ces matières premières, ce qui abaisserait la barrière de réaction. Ils ont également analysé les facteurs conduisant à des rendements élevés d'azétidines.
Lorsque les chercheurs développent une nouvelle réaction comme celle-ci, ils doivent également montrer qu'elle peut fonctionner pour de nombreuses combinaisons de substrats, selon Seren Parikh, un étudiant diplômé du laboratoire de Schindler. Lui et le chercheur postdoctoral Yu-Cheng Yeh ont montré que la réaction de l'équipe pouvait fonctionner sur plusieurs versions de composés imines et alcènes.
« Il est possible de montrer qu’une nouvelle réaction fonctionne, mais si elle ne fonctionne que sur un seul composé, elle n’est utile à personne, car les sociétés pharmaceutiques voudront probablement l’utiliser sur leur composé unique », a déclaré Parikh. « Ce que nous pouvons faire, c’est montrer que la réaction fonctionne sur une gamme diversifiée de substrats pour prouver essentiellement que la réaction vaut la peine que l’entreprise pharmaceutique y consacre du temps. »
Parikh et Yeh ont pu montrer qu'ils pouvaient produire six composés d'azétidine biologiquement pertinents, notamment en utilisant la réaction pour attacher une azétidine à un dérivé d'œstrogène, un stéroïde naturel du corps humain. Yeh a également utilisé cette méthode pour synthétiser des analogues de la pénarésidine B, qui s'est avérée toxique pour les cellules tumorales. Il s'agit de la première synthèse totale de ce produit naturel en utilisant la [2+2]-cycloaddition
« La synthèse de ces composés d’azétidine est un exemple qui démontre que cette méthodologie de synthèse peut être appliquée pour fabriquer des molécules complexes et des molécules de type médicamenteux », a déclaré Yeh.
Comprendre ce qui fait fonctionner cette réaction chimique permettra au groupe et au domaine de la chimie médicinale de concevoir des réactions similaires à l'avenir. De nouveaux travaux peuvent s'appuyer sur ce principe de conception pour accéder à d'autres azétidines à incorporer dans de nouveaux produits pharmaceutiques, explique Schindler.
« Nous pouvons désormais accéder à ces types de composants que les gens souhaitent depuis longtemps, mais auxquels ils n’avaient pas directement accès », a-t-elle déclaré. « Le processus que nous avons développé peut désormais être utilisé à l’avenir comme un modèle pour le développement de réactions futures. »
