Une nouvelle recherche présentée à l’ACR Convergence 2023, le congrès annuel de l’American College of Rheumatology, démontre que la thérapie cellulaire CAR-T pourrait conduire à une suppression soutenue des auto-anticorps dans le lupus résistant au traitement tout en maintenant une réponse robuste aux vaccins (Résumé n° 0607).
Le lupus érythémateux systémique (LED, lupus) est une maladie auto-immune complexe marquée par la production d’auto-anticorps dirigés contre l’ADN de l’acide nucléique et les autoantigènes des protéines nucléaires et est associée à des cellules B dysfonctionnelles. Elle touche principalement les femmes et est plus fréquente et plus grave chez les personnes noires, hispaniques ou asiatiques. Le lupus peut entraîner un large éventail de problèmes systémiques de gravité variable, notamment des maladies de la peau, des reins, des poumons, des articulations et du cœur, ainsi que des complications pendant la grossesse.
La maladie nécessite souvent un traitement à vie avec des médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, et un nombre considérable de patients n’y répondent pas. Une option théorique pour ces patients est la thérapie cellulaire par récepteur d’antigène chimérique (CAR)-T, qui est utilisée avec succès pour traiter les cancers du sang réfractaires en détruisant les cellules malignes.
Nous avons été intrigués par la possibilité qu’une déplétion profonde des cellules B exercée par les cellules CAR-T puisse conduire à l’éradication permanente de la maladie auto-immune. »
Georg Schett, MD, rhumatologue, hôpital universitaire d’Erlangen, Allemagne
Les cellules CAR-T sont créées en supprimant certains globules blancs d’un patient, y compris les cellules T du système immunitaire, et en les modifiant génétiquement en laboratoire pour produire des récepteurs d’antigènes chimériques (CAR). Les modifications permettent aux cellules T traitées de reconnaître et de détruire les antigènes à la surface des cellules pathogènes cibles après leur réinjection au patient.
Schett et ses collègues ont publié la toute première étude sur la thérapie CAR-T pour le lupus en 2022. Les cellules CAR-T ont été conçues pour cibler le CD19, une protéine à la surface des cellules B qui déclenche les poussées de lupus. Au bout de trois mois, les cinq patients de l’étude ont obtenu une rémission sans médicament, qui s’est maintenue jusqu’à une durée médiane de huit mois après la perfusion.
L’étude de suivi actuelle visait à savoir si la rémission chez les patients traités par les cellules CD19 CAR-T pourrait être maintenue davantage et si l’épuisement des cellules B affaiblirait l’efficacité des vaccins, qui agissent par l’intermédiaire des cellules B pour piloter la réponse en anticorps.
L’étude a inclus huit patients, dont une femme asiatique. Aucun n’était noir ou hispanique. Les cellules T des patients ont été modifiées à l’aide du vecteur lentiviral MBCART19. Les vecteurs lentiviraux sont couramment utilisés pour transmettre du matériel génétique à des cellules spécifiques dans un laboratoire. Entre mars 2021 et juin 2023, chaque patient a reçu une dose unique d’un million de cellules CAR-T CD19 par kilogramme de poids corporel.
Les chercheurs ont surveillé l’activité de la maladie chez les patients pendant une période pouvant aller jusqu’à deux ans. Les autoanticorps ont été mesurés au départ, trois mois après la thérapie cellulaire CAR-T et un à deux ans après la perfusion, à l’aide d’un test immuno-enzymatique (ELISA). L’ADN anti-double brin a été mesuré une seconde fois par dosage radio-immunologique.
Les chercheurs ont également évalué la réaction des patients aux vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, le virus varicelle-zona, Epstein-Barr, le tétanos et le pneumocoque.
En juin 2023, les huit patients étaient en rémission, avaient un score d’activité de la maladie (SLEDAI) de zéro et ne prenaient plus de médicaments immunosuppresseurs, y compris les glucocorticoïdes. Les auto-anticorps ont disparu après la thérapie cellulaire CAR-T à l’exception d’un seul anticorps chez un patient et sont restés négatifs jusqu’au dernier suivi, 12 à 24 mois après le traitement. Et ce malgré la réémergence de lymphocytes B naïfs quelques mois après la perfusion, qui pourraient avoir joué un rôle dans la solide réponse vaccinale des patients.
« Nous avons été surpris par le fait que malgré la récidive des lymphocytes B, la maladie restait absente », explique Schett. « Ce résultat est le meilleur auquel on puisse s’attendre, car la présence de cellules B permet des réponses immunitaires contre les infections et les vaccinations, tandis que la maladie, y compris les auto-anticorps associés, ne revient pas. »
Schett explique ainsi l’apparente contradiction : « Certains anticorps sont profondément ancrés dans des cellules sanguines à vie longue, qui sont CD19-négatives et échappent donc à la thérapie cellulaire CAR-T ciblée sur CD19. Les anticorps de vaccination, comme ceux contre le tétanos, en sont un exemple classique. D’autre part, l’ADN double brin et d’autres anticorps dans le LED semblent être basés sur des plasmablastes, qui sont CD19 positifs et [therefore destroyed] par les cellules CD19 CAR-T.
Bien que les résultats de l’étude soient encourageants, la thérapie cellulaire CAR-T présente plusieurs limites sérieuses, notamment des toxicités potentiellement mortelles telles que le syndrome de libération de cytokines (CRS, tempête de cytokines) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Il y a aussi le coût. Aux États-Unis, une seule perfusion de CAR-T coûte entre 375 000 et 425 000 dollars. Ces prix ne tiennent pas compte des coûts associés, qui peuvent être considérables. Si la perfusion est administrée dans un hôpital, le séjour à l’hôpital peut coûter autant que la perfusion elle-même.
Schett affirme que la thérapie CAR-T pour le lupus est plus sûre que pour le cancer, avec moins de complications liées au SRC. Et il note que, même si les coûts du traitement sont élevés, ils dépendent du pays et peuvent être compensés sur plusieurs années sans qu’il soit nécessaire de recourir à des médicaments contre le lupus coûteux. « Le point de bascule dépend ici des médicaments utilisés et des coûts du traitement des cellules CAR-T ; peut-être que trois à cinq ans d’arrêt des médicaments pourraient suffire. »
Il est également important de noter que le CAR-T n’est pas approuvé pour le lupus aux États-Unis.
Néanmoins, Schett pense que le traitement CAR-T est une voie à suivre viable.
« Les premiers patients traités bénéficieront bientôt de 1 000 jours sans maladie ni médicament. Nous espérons que les réponses se maintiendront et pensons qu’il pourrait y avoir de bonnes chances d’obtenir des réponses durables, car nous n’avons observé aucune régénération d’auto-anticorps associés à la maladie », a-t-il déclaré. dit.
