La thérapie expérimentale ralentit la réplication du zika et prévient la microcéphalie chez la souris

Revue par Emily Henderson, B.Sc.20 juil 2020

Un groupe international de chercheurs a découvert que l'inhibition de l'AHR (aryl hydrocarbon receptor), une protéine ayant des rôles dans la régulation de l'immunité, le maintien des cellules souches et la différenciation cellulaire, permet au système immunitaire de lutter beaucoup plus efficacement contre la réplication du virus zika dans l'organisme. Dans des expériences menées à l'Institut des sciences biomédicales de l'Université de São Paulo (ICB-USP) au Brésil, la thérapie antivirale s'est avérée capable de prévenir le développement de microcéphalie et d'autres malformations chez les fœtus de souris dont les mères ont été infectées pendant la grossesse.

L'étude a été soutenue par la FAPESP. Un article décrivant les résultats a été publié le 20 juillet dans la revue Neuroscience de la nature.

« Dans les expériences, nous avons utilisé un médicament expérimental qui inhibe la procréation assistée et observé une diminution de la réplication du virus zika et du virus de la dengue. Nous prévoyons maintenant de tester l'efficacité de la thérapie contre le nouveau coronavirus », a déclaré Jean Pierre Peron, professeur à l'ICB-USP et co-chercheur principal du projet aux côtés de Cybele Garcia, virologue à l'Université de Buenos Aires en Argentine, et Francisco Quintana, professeur de neurologie à la Harvard Medical School aux États-Unis.

Le modèle expérimental utilisé dans l'étude était le même que celui utilisé par le groupe de Peron en 2016 pour prouver un lien de causalité entre le virus zika et la microcéphalie (en savoir plus sur agencia.fapesp.br/23286/). A cette occasion, des souris femelles de la souche SJL, qui sont beaucoup plus sensibles à l'infection zika que les autres animaux de laboratoire, ont été infectées par le virus entre le dixième et le douzième jour de gestation. À la naissance des chiots, les chercheurs ont constaté une réduction significative de l'épaisseur de la couche corticale, ainsi que des altérations du nombre et de la morphologie des cellules corticales et d'autres cellules cérébrales. Ils ont également constaté que le virus se répliquait beaucoup plus rapidement dans le placenta et dans le cerveau des chiots que dans d'autres organes.

Nous avons répété cette expérience avec une différence. Peu de temps avant que nous n'infections les femelles gravides avec du zika, nous avons commencé à administrer par voie orale l'inhibiteur de l'AHR. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la fin de la période gestationnelle. Les chiots avaient un cerveau normal en termes de taille et de poids, et une charge virale bien inférieure à celle du groupe témoin non traité. La charge virale était presque indétectable à la fois dans le placenta et dans le système nerveux central. De plus, l'analyse histopathologique a montré qu'il n'y avait pas de réduction de l'épaisseur de la couche corticale et que le nombre de cellules du système nerveux tuées par le virus était beaucoup plus petit. « 

Jean Pierre Peron, professeur à ICB-USP

Selon Peron, aucun effet indésirable n'a été observé chez les souris traitées avec l'inhibiteur de l'AHR, mais avant que le traitement ne soit testé sur des volontaires humains, l'expérience doit être répliquée sur des singes.

L'étude a duré quatre ans. Nagela Zanluqui et Carolina Polonio, toutes deux doctorantes à l'ICB-USP avec des bourses de la FAPESP, ont également participé.

Début

Le laboratoire de Quintana à Harvard est l'un des principaux centres mondiaux d'études sur la protéine AHR. Dans une interview accordée à Agência FAPESP, Quintana a déclaré que son groupe avait découvert il y a quelques années que les interférons, protéines produites par les cellules immunitaires dans la réponse inflammatoire aux infections, contrôlent l'activation de la procréation assistée.

« Parce que les interférons sont au cœur de la réponse immunitaire antivirale, nous avons postulé – avec le groupe de Garcia – que la AHR pourrait être impliquée dans la suppression de l'immunité contre les virus. Nous avons conçu des thérapies anti-AHR et développé des nanoparticules et des inhibiteurs à utiliser dans les expériences, » Dit Quintana.

Les tests effectués en laboratoire et chez l'animal ont confirmé que les virus activent l'AHR pour supprimer la réponse immunitaire de l'hôte. Cela peut se produire lorsqu'un agent pathogène infecte le foie, déclenchant la libération du métabolite du tryptophane, la kynurénine.

« Ce métabolite active la AHR, qui inhibe l'expression d'une autre protéine appelée PML (protéine de leucémie promyélocytaire, très importante pour la réponse immunitaire antivirale) et permet ainsi au virus de se répliquer plus librement dans les cellules », a déclaré Peron.

À l'Université de Buenos Aires, Garcia a mené des expériences avec diverses lignées cellulaires, notamment des hépatocytes et des progéniteurs neuronaux, des cellules souches qui ont la capacité de se différencier en cellules neuronales et gliales.

«Nous avons traité les lignées cellulaires avec des composés agonistes de l'AHR (qui amplifient l'action de la protéine) et les antagonistes de la procréation assistée (qui l'inhibent) « , A déclaré Garcia à Agência FAPESP. » De cette manière, nous avons confirmé que la modulation négative de ce récepteur inhibe la réplication de la zika. De la même manière, nous avons démontré que la modulation positive stimule la réplication virale dans les cellules. « 

Facteurs environnementaux

L'impact de l'épidémie de zika de 2015 a été très asymétrique, a déclaré Garcia. Dans certaines régions et villes, l'incidence du syndrome congénital et de la microcéphalie causée par le virus était beaucoup plus élevée que dans d'autres. Selon elle, cela peut être dû à des facteurs environnementaux favorisant l'infection dans les zones les plus touchées ou parce que leurs habitants étaient plus sensibles. Les deux facteurs peuvent également avoir contribué simultanément à une intensification de l'impact de la zika.

« Par coïncidence, la procréation assistée peut être activée par des polluants environnementaux et par certains régimes alimentaires ou microbiote endogène. Notre prochain défi est d'exclure ou de confirmer l'existence d'un lien entre la procréation assistée, les environnements pollués ou dégradés socio-économiquement et la virulence accrue du zika, » Dit Garcia.