Une forme expérimentale de thérapie génique développée par une équipe de chercheurs de l’UCLA et du Great Ormond Street Hospital de Londres a traité avec succès 48 des 50 enfants nés avec une maladie héréditaire rare et mortelle qui les laisse sans système immunitaire.
L’immunodéficience combinée sévère due à un déficit en adénosine désaminase, ou ADA-SCID, est causée par des mutations dans le gène ADA qui crée l’enzyme adénosine désaminase, qui est essentielle au fonctionnement du système immunitaire. Pour les enfants atteints de la maladie, même les activités quotidiennes comme aller à l’école ou jouer avec des amis peuvent entraîner des infections dangereuses et potentiellement mortelles. S’il n’est pas traité, l’ADA-SCID peut être mortel au cours des deux premières années de vie.
La méthode expérimentale de thérapie génique consiste d’abord à collecter certaines des cellules souches hématopoïétiques de l’enfant, qui ont le potentiel de créer tous les types de cellules sanguines et immunitaires. Ensuite, en utilisant une approche développée par l’équipe de recherche, une nouvelle copie du gène ADA est délivrée dans les cellules souches par un lentivirus modifié, ou «vecteur viral». Les cellules corrigées sont ensuite renvoyées dans le corps de l’enfant, où elles sont destinées à produire un approvisionnement continu en cellules immunitaires saines capables de combattre l’infection.
Dans une étude publiée aujourd’hui dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, les co-auteurs principaux, le Dr Donald Kohn de l’UCLA et le Dr Claire Booth du Great Ormond Street Hospital, ou GOSH, rapportent des résultats sur deux et trois ans pour les enfants traités par la thérapie génique lentivirale expérimentale dans des essais cliniques au GOSH, UCLA Mattel Children’s Hospital et les National Institutes of Health entre 2012 et 2017.
«Entre les trois essais cliniques, 50 patients ont été traités, et les résultats globaux ont été très encourageants», a déclaré Kohn, un éminent professeur de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire et membre du Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Recherche à UCLA. « Tous les patients sont en vie et en bonne santé, et chez plus de 95% d’entre eux, la thérapie semble avoir corrigé leurs problèmes de système immunitaire sous-jacents. »
Aucune complication ou événement limitant le traitement n’a été signalé parmi les patients. La plupart des événements indésirables étaient légers ou modérés et ont été considérés comme liés à des procédures de routine effectuées en préparation du traitement expérimental de thérapie génique ou aux effets de la reconstruction du système immunitaire.
«Le traitement a réussi dans tous les cas sauf deux sur 50, et ces deux enfants ont pu revenir aux thérapies et traitements de soins standard actuels, l’un d’entre eux ayant finalement reçu une greffe de moelle osseuse», a déclaré Kohn, qui travaille. développer des thérapies géniques pour l’ADA-SCID et d’autres maladies du sang pendant 35 ans.
La thérapie génique expérimentale – une procédure unique qui, selon les chercheurs, pourrait fournir des résultats à vie – est une nouvelle option de traitement potentielle bienvenue pour les enfants atteints d’ADA-SCID, qui autrement doivent subir des injections de l’enzyme ADA une ou deux fois par semaine. jusqu’à ce qu’un donneur de moelle osseuse compatible, généralement un membre de la famille proche, puisse être trouvé. Si un donneur n’est pas disponible, les patients ont besoin d’injections à vie, ainsi que d’antibiotiques, de médicaments antifongiques et de perfusions mensuelles d’immunoglobulines, qui contiennent des anticorps anti-infectieux. Ces traitements sont coûteux et donc hors de portée des patients dans de nombreux pays.
S’il est approuvé à l’avenir, ce traitement pourrait être standard pour l’ADA-SCID, et potentiellement de nombreuses autres maladies génétiques, supprimant le besoin de trouver un donneur correspondant pour une greffe de moelle osseuse et les effets secondaires toxiques souvent associés à ce traitement. «
Dr Claire Booth, consultante en immunologie pédiatrique et thérapie génique, Great Ormond Street Hospital ou GOSH
Les bienfaits de la thérapie génique lentivirale
Avant de faire équipe, Booth et Kohn ont travaillé séparément pendant des années sur des thérapies géniques réussies pour l’ADA-SCID qui utilisaient des vecteurs viraux fabriqués à partir de rétrovirus. Les vecteurs rétroviraux, cependant, ne peuvent pénétrer dans les noyaux des cellules que pour délivrer des gènes pendant que les cellules se divisent, ce qui limite le nombre de cellules recevant la charge génétique et, par conséquent, l’efficacité potentielle du traitement.
De plus, alors que ni Kohn ni Booth n’ont observé de complications graves dans leurs essais ADA-SCID, d’autres études antérieures testant des thérapies géniques à base de vecteurs rétroviraux ont signalé des effets secondaires graves, y compris la leucémie, chez certains patients.
En 2008, Booth et Kohn ont commencé à collaborer avec les professeurs Bobby Gaspar et Adrian Thrasher de l’University College London pour développer un vecteur viral amélioré utilisant un autre type de virus, appelé lentivirus. Les virus de ce type peuvent pénétrer dans les noyaux des cellules qui ne se divisent pas et, lorsqu’ils sont utilisés comme vecteurs, ont le potentiel de rendre les thérapies géniques plus sûres et plus efficaces. Les patients ADA-SCID ont commencé à recevoir la nouvelle thérapie génique au GOSH en 2012; l’année suivante, le traitement expérimental est proposé à l’UCLA et au NIH.
« Plus de 200 patients atteints de diverses maladies génétiques à travers le monde ont maintenant été traités avec des thérapies géniques lentivirales expérimentales, et l’application de la thérapie génique à l’ADA-SCID est une autre avancée scientifique significative », a déclaré Thrasher, auteur principal de l’étude qui est également un professeur d’immunologie pédiatrique au GOSH.
Dix des enfants de l’étude UCLA ont été traités à l’aide d’une préparation congelée de cellules souches corrigées. Ces enfants ont connu des résultats similaires à ceux des enfants traités avec des cellules non congelées. L’approche de congélation peut permettre aux enfants atteints d’ADA-SCID de faire collecter leurs cellules souches localement, puis de les transporter et de les traiter dans une installation de fabrication ailleurs et de les renvoyer vers un hôpital spécialisé près d’eux, éliminant ainsi le besoin pour les patients et leurs familles de voyager longtemps. les distances jusqu’aux centres spécialisés.
L’histoire d’un patient: un traitement qui change la vie
L’un des patients ayant reçu une préparation de cellules congelées à l’UCLA, Cora Oakley de Morristown, New Jersey, a reçu un diagnostic d’ADA-SCID par dépistage génétique néonatal à l’âge de 7 jours seulement, en avril 2017. «Je me souviens avoir demandé au médecin si mon sa fille allait mourir », a déclaré la mère de Cora, Chelsea Oakley, après avoir reçu le diagnostic. «Et sa réponse a été:« J’espère que non ». C’était le jour le plus sombre de ma vie. «
Cora a été la dernière enfant à s’inscrire à l’essai clinique et a reçu ses propres cellules corrigées en septembre 2017. Suite à la thérapie génique, Cora et sa famille ont passé un mois dans l’unité de greffe de moelle osseuse d’un hôpital plus proche de leur domicile pour le suivi de Cora. traitement. Les expériences des autres jeunes patients de cette unité ont ouvert les yeux d’Oakley sur ce que sa fille aurait vécu si la thérapie génique expérimentale n’avait pas été une option.
« J’ai vu de jeunes patients transplantés de moelle osseuse qui ont développé une maladie du greffon contre l’hôte et d’autres qui ont dû prendre tous ces médicaments anti-rejet et qui avaient encore des problèmes. Je pensais juste que personne ne devrait souffrir comme ça », a-t-elle déclaré. « Et puis voici ma fille qui a eu ce traitement qui a changé sa vie qui ressemblait à un miracle. Cela me choque toujours à quel point nous sommes incroyablement chanceux. »
Maintenant âgée de 4 ans en bonne santé et exubérante, Cora est décrite par sa mère comme une «gamine de plein air agitée et agitée» qui aime tous les animaux et est incroyablement sociable. « Je n’oublierai jamais ce que c’était que quand nous ne savions pas si elle serait jamais capable de faire l’une de ces choses », a déclaré Oakley.
La thérapie génique lentivirale expérimentale est autorisée à Orchard Therapeutics et n’a été approuvée pour une utilisation clinique par aucune autorité de réglementation.
La source:
Université de Californie – Los Angeles Health Sciences
