Une forme de thérapie génique protège les cellules du nerf optique et préserve la vision dans des modèles murins de glaucome, selon une recherche soutenue par le National Eye Institute du NIH. Les résultats suggèrent une voie à suivre pour développer des thérapies neuroprotectrices pour le glaucome, une des principales causes de déficience visuelle et de cécité. Le rapport a été publié en Cellule.
Le glaucome résulte d’une neurodégénérescence irréversible du nerf optique, le faisceau d’axones des cellules ganglionnaires rétiniennes qui transmet des signaux de l’œil au cerveau pour produire la vision. Les thérapies disponibles ralentissent la perte de vision en abaissant la pression oculaire élevée, mais certains glaucomes évoluent vers la cécité malgré une pression oculaire normale. Les thérapies neuroprotectrices constitueraient un bond en avant, répondant aux besoins des patients qui manquent d’options de traitement.
Notre étude est la première à montrer que l’activation de la voie CaMKII aide à protéger les cellules ganglionnaires de la rétine contre diverses blessures et dans plusieurs modèles de glaucome. »
Bo Chen, Ph.D., chercheur principal de l’étude, professeur agrégé d’ophtalmologie et de neurosciences à l’école de médecine Icahn du mont Sinaï à New York
La voie CaMKII (protéine kinase II dépendante du calcium/calmoduline) régule les processus et fonctions cellulaires clés dans tout le corps, y compris les cellules ganglionnaires de la rétine dans l’œil. Pourtant, le rôle précis de CaMKII dans la santé des cellules ganglionnaires rétiniennes n’est pas bien compris. L’inhibition de l’activité CaMKII, par exemple, s’est avérée soit protectrice, soit préjudiciable aux cellules ganglionnaires rétiniennes, selon les conditions.
En utilisant un marqueur d’anticorps de l’activité CaMKII, l’équipe de Chen a découvert que la signalisation de la voie CaMKII était compromise chaque fois que les cellules ganglionnaires rétiniennes étaient exposées à des toxines ou à un traumatisme dû à une blessure par écrasement du nerf optique, suggérant une corrélation entre l’activité CaMKII et la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes.
En cherchant des moyens d’intervenir, ils ont découvert que l’activation de la voie CaMKII avec la thérapie génique protégeait les cellules ganglionnaires de la rétine. L’administration de la thérapie génique à des souris juste avant l’agression toxique (qui provoque des dommages rapides aux cellules) et juste après l’écrasement du nerf optique (qui provoque des dommages plus lents), a augmenté l’activité CaMKII et a solidement protégé les cellules ganglionnaires de la rétine.
Parmi les souris traitées par thérapie génique, 77 % des cellules ganglionnaires rétiniennes ont survécu 12 mois après l’agression toxique, contre 8 % chez les souris témoins. Six mois après l’écrasement du nerf optique, 77 % des cellules ganglionnaires rétiniennes avaient survécu contre 7 % chez les témoins.
De même, l’augmentation de l’activité CaMKII via la thérapie génique s’est avérée protectrice des cellules ganglionnaires rétiniennes dans des modèles de glaucome basés sur une pression oculaire élevée ou des déficiences génétiques.
L’augmentation des taux de survie des cellules ganglionnaires rétiniennes s’est traduite par une plus grande probabilité de fonction visuelle préservée, selon l’activité cellulaire mesurée par électrorétinogramme et les modèles d’activité dans le cortex visuel.
Trois tests comportementaux basés sur la vision ont également confirmé une fonction visuelle soutenue chez les souris traitées. Dans une tâche aquatique visuelle, les souris ont été entraînées à nager vers une plate-forme immergée sur la base de stimuli visuels sur un écran d’ordinateur. La perception de la profondeur a été confirmée par un test visuel de falaise basé sur la tendance innée de la souris à marcher vers le côté peu profond d’une falaise. Enfin, un test imminent a déterminé que les souris traitées étaient plus aptes à réagir de manière défensive (en se cachant, en se figeant ou en secouant la queue) lorsqu’on leur montrait un stimulus aérien conçu pour simuler une menace, par rapport aux souris non traitées.
« Si nous rendons les cellules ganglionnaires rétiniennes plus résistantes et tolérantes aux agressions qui provoquent la mort cellulaire dans le glaucome, elles pourraient peut-être survivre plus longtemps et maintenir leur fonction », a conclu Chen.
