Les chercheurs révèlent le paysage moléculaire complexe du cancer du sein triple négatif (TNBC), découvrant des archétypes spatiaux exploitables et des signatures génétiques qui ouvrent la voie à des thérapies personnalisées et à de meilleurs résultats.
Étude: La transcriptomique spatiale révèle une hétérogénéité substantielle dans le cancer du sein triple négatif avec des implications cliniques potentielles. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesles chercheurs analysent l'architecture tumorale, la composition cellulaire et le microenvironnement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (CSTN) à l'aide de la transcriptomique spatiale et de l'analyse histomorphologique. Au total, neuf archétypes spatiaux de TNBC ont été identifiés et associés à des résultats de la maladie et à des caractéristiques exploitables, ainsi qu'à une signature génétique de structure lymphoïde tertiaire prédictive de la réponse à l'immunothérapie.
Sommaire
Caractériser le TNBC
Environ 15 à 20 % de toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein (BC) sont atteintes d'un TNBC, une tumeur maligne associée à un mauvais pronostic en raison de son hétérogénéité et du manque d'options de traitement efficaces. Les analyses multiomiques des tumeurs volumineuses ont identifié cinq sous-types moléculaires de TNBC, notamment de type basal (BL), immunomodulateur (IM), récepteur luminal des androgènes (LAR), mésenchymateux (M) et de type tige mésenchymateuse (MSL).
Les sous-types de TNBC diffèrent par leurs profils de microenvironnement génomique, transcriptomique et tumoral, avec des pronostics et des implications thérapeutiques distincts. Par exemple, en raison de l’expression élevée de ses gènes immunitaires, le sous-type IM est associé à de meilleurs résultats et à une réactivité potentielle à l’immunothérapie. Comparativement, le sous-type LAR, caractérisé par l’expression des récepteurs androgènes et de fréquentes mutations de la phosphatidyli-nositol 3-kinase (PIK3CA), est associé à de moins bons résultats.
Le microenvironnement tumoral, notamment les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) et les agrégats lymphoïdes, est de plus en plus reconnu comme un facteur clé du pronostic et de la réponse au traitement. Cependant, le séquençage traditionnel de l’acide ribonucléique (ARN) des tumeurs volumineuses ne parvient pas à capturer l’hétérogénéité intratumorale, les interactions clonales et l’organisation spatiale du microenvironnement tumoral.
La transcriptomique spatiale (ST) est devenue un outil puissant pour résoudre spatialement les données transcriptomiques dans les tissus tumoraux et fournir des informations sans précédent sur l'hétérogénéité des tumeurs et les interactions du microenvironnement. Bien qu’elle en soit encore à ses débuts pour la recherche en Colombie-Britannique, la ST est un outil prometteur qui peut améliorer notre compréhension de la complexité du TNBC et guider le développement de thérapies ciblées.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs utilisent ST sur les tumeurs TNBC pour analyser l’hétérogénéité intratumorale, les interactions tumeur-stroma et les caractéristiques immunitaires dans le but d’identifier des archétypes spatiaux cliniquement pertinents et une signature génétique prédictive de structure lymphoïde tertiaire (TLS).
Un total de 94 patients TNBC à un stade précoce traités entre 2000 et 2016 ont été inclus dans la présente étude, à partir desquels 96 échantillons de tumeurs congelés ont été obtenus pour analyse ST. Les coupes tumorales ont été annotées histologiquement et classées par immunophénotypes du microenvironnement immunitaire tumoral (TIME).
Des échantillons de tumeurs ont également été analysés pour déterminer la composition tumeur-stroma, les structures lymphoïdes tertiaires et les caractéristiques morphologiques. Le séquençage en masse de l'ARN a été réalisé pour la validation transcriptomique.
Des ensembles de données de validation externe des cohortes d'immunothérapie METABRIC, SCAN-B, I-SPY2 et non-BC ont été utilisés pour les analyses inter-cohortes. Les données morphologiques et transcriptomiques ont été intégrées pour identifier les interactions critiques immunitaires et tumeur-stroma, les modèles spatiaux et les biomarqueurs cliniquement pertinents. Les gènes essentiels liés au TNBC ont été sélectionnés pour une enquête détaillée en fonction de leur pertinence biologique et thérapeutique.
Résultats de l'étude
Des données de séquençage de haute qualité ont été obtenues pour 281 sous-réseaux de 92 patients, totalisant 270 310 points transcriptomiques spatiaux. Les sous-types moléculaires étaient associés à des modèles distincts.
Plus précisément, les sous-types IM, BL et M étaient enrichis en contenu tumoral, tandis que les sous-types LAR et MSL présentaient plus de stroma. Les lymphocytes étaient prédominants dans les sous-types IM, tandis que LAR et MSL étaient plus fréquemment observés dans les tissus adipeux et les vaisseaux. Les taches tumorales variaient en taille et en nombre selon les sous-types, avec des taches plus grandes dans BL et IM et des taches plus petites dans les sous-types LAR, M et MSL.
L'analyse de déconvolution a indiqué que les compartiments tumoraux et stroma déterminent les sous-types de TNBC. Alors que les sous-types IM et MSL étaient à dominante stroma, LAR, M et BL étaient dominés par la tumeur.
Les tumeurs présentaient des caractéristiques biologiques spécifiques au sous-type, telles que la signalisation de la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) dans M, la prolifération et la réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans BL, ainsi que d'autres voies métaboliques dans LAR. Les compartiments du stroma variaient, le stroma MSL présentant une angiogenèse et une activité fibroblastique associée au cancer, tandis que le stroma IM était enrichi en signaux immunitaires.
L'analyse des résultats cliniques a révélé que les tumeurs de sous-type M avec stroma MSL avaient une meilleure survie sans rechute à distance. Des zones tumorales plus grandes étaient associées à la prolifération et à la signalisation immunitaire, bien que des zones plus petites soient corrélées au métabolisme et aux voies hormonales.
Les TLS étaient enrichis en cellules immunitaires et associés à de meilleurs pronostics pour les patients. Une signature TLS de 30 gènes prédisait avec précision les régions TLS et était corrélée à des résultats favorables, notamment des taux de réponse pathologique complète plus élevés dans les TNBC traités par immunothérapie.
Le regroupement non supervisé a révélé 418 groupes moléculaires regroupés en 14 méga-groupes (MC), qui variaient selon l'activation immunitaire, l'angiogenèse et l'évasion immunitaire. Certains MC, comme le MC 9, étaient associés à de meilleurs résultats, tandis que d'autres, comme le MC 14, suggéraient une suppression immunitaire.
Neuf architectures spatiales (SA) distinctes ont été identifiées, dont certaines, comme la SA 4, sont associées à une activation immunitaire et à des résultats favorables. L'analyse des SA a fourni un aperçu des vulnérabilités thérapeutiques, suggérant des cibles potentielles telles que les inhibiteurs de la poly(adénosine diphosphate) (ADP)-ribose) polymérase (PARP), les thérapies antigènes de différenciation cellulaire 37 (CD73) et les conjugués anticorps-médicament pour l'homme. récepteur 3 du facteur de croissance épidermique (HER3) et antigène de surface cellulaire trophoblastique 2 (TROP2).
Conclusions
Le TNBC se caractérise par une hétérogénéité moléculaire et cellulaire complexe. L'étude actuelle démontre comment ST peut révéler des caractéristiques tumorales, des réponses immunitaires et des cibles thérapeutiques cliniquement pertinentes qui peuvent ne pas être évidentes dans les classifications traditionnelles.
