Une nouvelle pré-impression apparue sur le bioRxiv * Le serveur rapporte que la vaccination intranasale avec la variante D614G du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) chez les singes rhésus réduit l’excrétion virale. Il s’agit d’une expérience sur des primates non humains (PSN), et son extrapolation aux humains n’est pas encore claire.
Les vaccins intramusculaires (IM) peuvent prévenir une maladie grave et réduire la réplication du virus dans les voies respiratoires inférieures. Cependant, même dans ce cas, l’ARN viral sous-génomique et génomique est détectable dans les échantillons du nez, indiquant que le virus peut encore infecter les voies respiratoires supérieures. Ainsi, une immunité locale ou muqueuse doit être établie pour empêcher la transmission du virus, et pas seulement une maladie symptomatique.
Sommaire
Inoculation intranasale dans la première étude sur le hamster
Les chercheurs ont immunisé deux groupes de macaques avec le vaccin, un groupe par voie IM et l’autre par voie intranasale (IN). Dans les deux groupes, les titres élevés d’anticorps IgG de liaison étaient élevés, ainsi que les anticorps neutralisants. Cependant, les titres d’anticorps neutralisants étaient plus élevés dans le groupe IN.
Lors d’une provocation avec un isolat D614G SARS-CoV-2, les animaux vaccinés n’ont pas perdu de poids. Les deux groupes avaient des écouvillons quotidiens, et de l’ARN viral a été trouvé dans les deux groupes, mais à des titres nettement inférieurs dans le groupe IN par rapport aux témoins, à partir du jour 1 post-infection. D’autre part, la vaccination IM a conduit à une réduction de l’ARN viral dans les écouvillons uniquement le septième jour après l’infection. L’excrétion totale d’ARN viral était également moindre dans le groupe IN par rapport aux témoins.
La quantité de virus infectieux excrétée dans les écouvillons, ainsi que la quantité totale d’excrétion, étaient plus faibles dans le groupe IN par rapport aux témoins. La différence dans l’ARN viral ou l’excrétion de particules infectieuses était moins significative dans le groupe IM, par rapport aux témoins.
Les animaux autopsiés du groupe IN n’avaient pas d’ARN viral ou de virus infectieux dans leur tissu pulmonaire, alors que les deux étaient élevés dans le groupe témoin. Deux animaux avaient un ARN génomique faiblement positif dans le groupe vacciné IM, mais pas de virus infectieux ni d’ARN sous-génomique. Des lésions pathologiques ont été trouvées dans le groupe témoin mais pas dans les deux autres groupes vaccinés.
Effets pulmonaires de la provocation intranasale directe avec le SRAS-CoV-2 chez les hamsters syriens. AC. IL; DF. IHC. UN B. Aucune pathologie. C. Pneumonie interstitielle modérée à marquée. D / E. Pas d’immunoréactivité. F. Nombreuses cellules épithéliales bronchiolaires immunoréactives et pneumocytes de type I&II. Barre = 50 μm.
Étude sur les hamsters à transmission directe
Un modèle de transmission directe hamster-hamster a également été testé, en utilisant des hamsters non vaccinés exposés à IN SARS-CoV-2 qui ont ensuite été autorisés à vivre dans la même cage avec des animaux vaccinés pendant quatre heures, en commençant 24 heures après l’exposition. Les chercheurs ont découvert que les hamsters vaccinés avaient des titres d’anticorps neutralisants élevés. L’ARN viral et l’excrétion de virus infectieux étaient présents mais plus faibles chez les animaux vaccinés, avec une différence significative entre les témoins et le groupe IN, mais moins pour le groupe IM.
Là encore, la quantité totale d’excrétion était significativement inférieure pour le groupe IN par rapport aux témoins, à la fois pour l’ARN viral et le virus infectieux. Ce n’était pas le cas avec le groupe IM. Il n’y avait pas d’ARN viral ou de virus infectieux dans le tissu pulmonaire dans le groupe IN, mais avec le groupe IM, trois animaux avaient un ARN génomique et deux ARN sous-génomiques, le virus infectieux étant détectable dans le tissu pulmonaire d’un animal.
Les études sur les PSN confirment les découvertes sur les hamsters
L’étape suivante a consisté à tester les résultats de la vaccination IN chez les singes rhésus. Ils ont vacciné quatre singes avec deux doses de vaccin IN. Ils ont constaté que le rapport IgA / Ig totales était plus élevé dans les échantillons du nez, comparé au liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF) et au sérum. Des anticorps anti-RBD et anti-S IgA ont été détectés dans le sérum et (faiblement) dans le nez à ce stade.
De plus, des anticorps IgG dirigés contre le pic et le domaine de liaison au récepteur (S et RBD, respectivement) du virus ont été détectés dans les échantillons de sérum et nasaux, sept jours après la première dose, mais pas dans BALF. Les anticorps spécifiques aux IgA étaient également absents du BALF.
Immunité systémique et locale
Au deuxième moment, après la deuxième dose, tous les échantillons avaient un titre IgG plus élevé. Les anticorps IgA sériques dirigés contre le S et la RBD sont restés au même niveau. Cependant, les IgA dans les échantillons de nez ont augmenté après la deuxième dose et sont également apparues dans BALF.
Des échantillons de sérum ont montré des anticorps neutralisants à des titres similaires à ceux des patients convalescents humains COVID-19 et des PSN après deux doses de vaccin IM. Des effets médiés par les anticorps Fc non neutralisants ont également été observés, y compris le dépôt de complément, la phagocytose et l’activation des cellules NK. Les titres d’anticorps de liaison contre la RBD du type sauvage et l’un des nouveaux variants de SARS-CoV-2 se sont également avérés comparables.
Lorsque les profils d’anticorps ont été examinés, les chercheurs ont trouvé des différences significatives entre les animaux vaccinés et témoins, comme défini par le développement d’anticorps local et systémique. Ils ont également constaté que de faibles niveaux d’absorption nasale du virus étaient corrélés à de faibles taux d’IgG sériques, de faibles titres d’anticorps neutralisants et une excrétion virale significative après exposition. Des niveaux élevés d’IgG et d’IgA de BAL se sont révélés fortement corrélés avec de faibles ARN viraux dans les BAL et les tissus pulmonaires, en particulier pour l’ARN subgénomique par rapport à l’ARN génomique.
Protection hétérologue
Ainsi, l’étude indique que l’excrétion nasale et la charge virale dans la BAL sont réduites chez les PSN après la vaccination IN, comme chez les hamsters. Ceci a été observé malgré le fait que le vaccin était basé sur les séquences virales de type sauvage, mais les animaux vaccinés ont été provoqués en utilisant un variant différent avec un seul changement dans la protéine de pointe, à savoir D614G. Cette découverte suggère que le vaccin protège également contre cette variante. Cela peut probablement être extrapolé à d’autres vaccins en cours de développement. En fait, les chercheurs ont découvert que la RBD contenant la mutation N501Y était également liée par les anticorps induits par le vaccin utilisé dans cette étude.
Quelles sont les implications?
En conclusion, « La vaccination IN a abouti à une immunité systémique comparable à celle induite chez les animaux vaccinés ayant reçu une vaccination IM, mais a également induit une immunité muqueuse spécifique au SRAS-CoV-2, comme le démontre la détection des IgA dans les échantillons de nasosorption et de BAL. »
Deuxièmement, dans l’étude sur le hamster à transmission directe, la vaccination IN a complètement protégé les voies respiratoires inférieures, mais une protection partielle a été obtenue dans le groupe IM. Cela pourrait être par ensemencement du virus des voies respiratoires supérieures dans le groupe IM en raison de l’augmentation de l’excrétion virale par le nez dans ce groupe. Cela n’a pas été observé dans la première étude sur le hamster, où le virus a été directement inoculé dans la cavité nasale dans les deux groupes.
Une autre explication pourrait être la différence du site de l’infection initiale, car la transmission directe pourrait amener le virus à atteindre les poumons presque immédiatement, mais pas avec un inoculum de 40 μl, tel qu’utilisé dans cette étude, dans le premier groupe de hamsters. Ceci est rendu plus probable par la multiplication par cinq du titre du virus infectieux dans les poumons des témoins dans la deuxième étude sur le hamster par rapport à la première.
« Les données présentées ici démontrent que l’immunité muqueuse spécifique au SRAS-CoV-2 est possible après la vaccination IN, et entraîne une réduction de l’excrétion nasale. Il est maintenant pertinent d’examiner si cette constatation se traduit par la clinique. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
