Une mutation génique rare qui retarde la maladie d'Alzheimer le fait en amortissant la signalisation inflammatoire dans les cellules immunitaires résidant au cerveau, selon une étude préclinique dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine. La constatation ajoute des preuves croissantes que l'inflammation du cerveau est un moteur majeur de troubles neurodégénératifs tels que d'Alzheimer – et qu'il peut être une cible thérapeutique clé pour ces troubles.
Dans l'étude, publiée le 23 juin en Immunitéles chercheurs ont examiné les effets de la mutation apoe3-r136S – connue sous le nom de « mutation de Christchurch » – qui a récemment été constaté pour retarder la maladie héréditaire d'Alzheimer. Les scientifiques de la médecine de Weill Cornell ont montré que la mutation inhibe la voie de l'étage du CGAS, une cascade de signalisation immunitaire innée qui est anormalement activée dans la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Les chercheurs ont constaté que le blocage pharmacologique de la voie de l'étage du CGAS avec un inhibiteur de type médicament a répliqué les effets protecteurs clés de la mutation dans un modèle préclinique.
Il s'agit d'une étude passionnante car elle suggère que l'inhibition de cette voie de démarrage du CGA pourrait rendre le cerveau plus résistant au processus d'Alzheimer, même face à une accumulation de tau importante. «
Le Dr Li Gan, auteur principal de l'étude, The Burton P. et Judith B. Resnick Distinguished Professor in Neurodegenerative Diseases and Director of the Helen and Robert Appel Alzheimer's Disease Research Institute de Weill Cornell Medicine
Les comit-auteurs de l'étude étaient des Drs. Sarah Naguib, Chloé Lopez-Lee et Eileen Ruth Torres, tous des chercheurs postdoctoraux du laboratoire GAN pendant l'étude.
La maladie d'Alzheimer, qui afflige au moins sept millions d'adultes aux États-Unis, a longtemps défié les efforts scientifiques pour comprendre ses causes et développer des traitements efficaces. Des preuves croissantes suggèrent que le tau-non amyloïde – est le principal moteur de la neurodégénérescence et du déclin cognitif. Ce qui détermine la sensibilité ou la résistance d'un individu à la toxicité du tau reste mal compris. La mutation de Christchurch, qui protège contre la pathologie tau et la détérioration cognitive malgré une vaste accumulation amyloïde, offre un indice important.
Cette mutation rare se trouve dans le gène apoe codant pour une protéine de transport de cholestérol (apolipoprotéine E), et a été découverte pour la première fois par un laboratoire de Christchurch, en Nouvelle-Zélande. En 2019, des scientifiques qui étudient une famille colombienne avec une maladie d'Alzheimer héréditaire, qui frappe généralement à l'âge de 50 ans, ont rapporté qu'un membre de la famille, qui avait deux exemplaires de la mutation de Christchurch, est resté cognitivement en bonne santé dans les années 70. Malgré un amyloïde cérébral élevé, elle a présenté de faibles niveaux de tau. Les recherches ultérieures, principalement dans des modèles de souris, ont confirmé les effets bénéfiques de la mutation de Christchurch, mais les chercheurs ne savent toujours pas comment il exerce une protection.
Dans la nouvelle étude, l'équipe du Dr Gan a conçu la mutation de Christchurch dans le gène apoe chez des souris qui développent une accumulation de tau et ont constaté qu'il protégeait les animaux des caractéristiques de l'alzheimer.
activité. Ces effets protecteurs ont été attribués à la suppression de la voie de l'étage du CGAS, une cascade de signalisation immunitaire innée normalement activée en réponse à une menace virale mais est activée de façon chronique dans la maladie d'Alzheimer.
« Nous sommes particulièrement encouragés que cette mutation améliore la maladie au niveau de la fonction cérébrale, qui n'a pas été montrée auparavant », a déclaré le Dr Naguib.
Le Dr Gan et ses collègues ont en outre découvert que le mécanisme de protection de la mutation de Christchurch peut être largement attribué à la microglie à apprivoisement, les cellules immunitaires résidentes du cerveau. Ces cellules et leur état inflammatoire dans la maladie d'Alzheimer ont longtemps été considérés comme des moteurs potentiels du processus pathologique. Lorsque les chercheurs ont traité des souris avec une pathologie tau en utilisant un inhibiteur de petite molécule de la signalisation de la mise en place du CGAS, ils ont observé des effets de protection de synapse et des changements moléculaires dans les cellules cérébrales qui ressemblaient étroitement à celles observées avec la mutation protectrice.
Avec des preuves de montage que la signalisation du marquage du CGAS contribue à la progression de la maladie, l'équipe explore maintenant son rôle dans d'autres troubles neurodégénératifs et teste des inhibiteurs sur différents modèles animaux de ces troubles.
« Nous ne pouvons pas concevoir la rare mutation de Christchurch dans les gens pour empêcher la maladie d'Alzheimer », a déclaré le Dr Gan, « mais ciblant la même voie qu'il module-CGAS-STING-CA-COSSAUX OFFRE une nouvelle stratégie thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer et potentiellement d'autres conditions neurodégénératives. »
