Les cellules CAR-T, qui sont génétiquement programmées pour reconnaître et tuer spécifiquement les cellules cibles, ont modifié le paysage thérapeutique du lymphome. Une fois les antigènes tumoraux identifiés par SCFV, les cellules CAR-T exécutent l'activité anti-tumorale par sécrétion de granzyme et de perforine, induisant l'apoptose cellulaire dans une voie FAS-Fasl-dépendante et produisant des cytokines inflammatoires pour contrarier les micro-mégroenvironments tumoraux immunosuppressifs (TME) et induire des réponses immunitaires hôtes.
Cependant, la thérapie par cellules CAR-T fait toujours face à de nombreux défis en raison de l'hétérogénéité des cellules tumorales, des interférences de TME, de l'épuisement des lymphocytes T, ainsi que des événements indésirables graves. Ces dernières années, les progrès de l'immunologie tumorale et du génie génétique ont entraîné l'évolution des voitures. Ces nouvelles générations de voitures armées de diverses armes moléculaires ont fait des progrès significatifs dans l'amélioration de la précision de la reconnaissance, la stimulation des réponses immunitaires endogènes, le renforcement de l'activité de mise à mort, la résistance au TME et l'épuisement, et l'amélioration de la sécurité et de la flexibilité, dépassant ainsi progressivement les limites de la thérapie des cellules CAR-T. Cette revue se concentre sur les progrès des cellules CAR-T dans le traitement du lymphome, résume les stratégies de modification nouvellement émergées de la CAR et élucide leurs perspectives potentielles.
Une équipe de chercheurs du Département d'hématologie, le deuxième hôpital affilié de la Zhejiang University School of Medicine, a publié une revue (doi: 10.20892 / j.issn.2095-3941.2024.0538) Biologie et médecine du cancer. Cet article analyse les mécanismes de diverses stratégies de modification de CAR-T pour contrer une évasion immunitaire tumorale et un TME, tout en détaillant les structures et les fonctions de nouvelles conceptions CAR-T. Multi-cible CAR-T combatt la perte d'antigène, les camions améliorent l'activité cytotoxique et stimulent les réponses immunitaires de l'hôte par l'administration des cytokines, et le récepteur de commutation de contrôle immunitaire convertit les signaux inhibiteurs en stimuli activateurs immunitaires pour surmonter l'épuisement induit par le TME. Au-delà des thérapies CAR-T établies cliniquement, la revue met également l'accent sur les rôles du CAR-T universel (y compris la CAR-T dérivée d'IPSC, autologue et in vivo), l'épigénétique et le métabolisme. Notamment, la glycolyse, la phosphorylation oxydative, l'acétylation des histones et la méthylation de l'ADN interagissent dans un réseau étroitement régulé pour influencer le phénotype des cellules CAR-T et l'épuisement, façonnant finalement l'immunité systémique antitumorale.
Collectivement, les cellules CAR-T supérieures devraient avoir une identification précise, une forte capacité de mise à mort, une stabilité et une persistance, une haute sécurité et une flexibilité et une accessibilité plus facile. Des modifications plus sophistiquées signifient de plus grandes difficultés opérationnelles et des risques génétiques plus élevés. Il peut y avoir des contradictions entre une variété de stratégies, et nous devons trouver un équilibre entre l'efficacité et la mémoire, la létalité et la sécurité.
Ce travail a été soutenu par des subventions du Département des technologies scientifiques de la province du Zhejiang (subvention n ° 2021C03117), des maladies chroniques non transmissibles du projet de science et de technologie nationale (subvention n ° 2023ZD0501300), National Natural Science Foundation of China (subvention n ° 82170219), et Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (Grant No. LQ24h080009).
