Les résultats d'une nouvelle étude aident à résoudre le mystère de la décennie de la raison pour laquelle de nombreux patients atteints de la forme la plus meurtrière de cancer de la peau ne répondent pas aux derniers traitements contre le cancer. Plus précisément, les chercheurs ont trouvé que les patients atteints de mélanome métastatique qui n'ont pas répondu aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire avaient de l'ADN avec des différences non trouvées dans l'ADN de ceux qui ont répondu. Ces différences génétiques sont à la fois testables et prédictives de qui est le moins susceptible de répondre aux thérapies de point de contrôle, une classe de traitement qui est devenue un pilier contre la maladie.
Dirigée par des chercheurs de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, l'étude comprenait une analyse génétique des échantillons de sang de patients participant à l'essai Landmark Checkmate-067 Phase 3, qui a testé l'utilisation de première ligne des inhibiteurs de point de contrôle pour traiter leur mélanome métastatique.
Après avoir analysé le matériel génétique de 1 225 patients atteints de mélanome métastatique, les auteurs de l'étude ont constaté que les différences génétiques héréditaires dans l'ADN mitochondrial, appelé haplogroupe T mitochondrial (HG-T), ont prédit une résistance à l'immunothérapie de point de contrôle. Les patients atteints de HG-T étaient 3,46 fois moins susceptibles de répondre aux médicaments de point de contrôle, soit le nivolumab prescrit seul ou en combinaison avec un autre inhibiteur de point de contrôle, l'ipilimumab, que les patients atteints d'autres haplogroupes mitochondriaux. Le HG-T s'est révélé présent chez environ 12% des patients atteints de mélanome métastatique.
L'étude tournait autour des haplogroupes mitochondriaux qui ont évolué dans l'ADN hérité par la progéniture uniquement de la mère. L'ADN mitochondrial est différent du soi-disant ADN nucléaire, qui est transmis à la fois d'une mère et d'un père. Les mitochondries font partie de toutes les cellules humaines, servant de centre d'énergie, et sont connues depuis longtemps pour jouer un rôle dans le développement des cellules immunitaires.
Pour l'étude, publiée dans la revue Médecine de la nature En ligne le 5 juin, des chercheurs se sont concentrés sur la génétique mitochondriale en raison de preuves récentes suggérant que ces puissances cellulaires sont essentielles pour la fonction des cellules immunitaires. Les scientifiques ont émis l'hypothèse que les changements génétiques héréditaires de l'ADN mitochondrial pourraient affecter la capacité des cellules immunitaires à lutter contre le cancer chez les patients traités par des thérapies de point de contrôle.
Ces médicaments fonctionnent en bloquant l'interaction des cellules cancéreuses avec des protéines de point de contrôle, des molécules qui reposent à la surface des cellules T immunitaires et sont importantes pour désactiver la réponse immunitaire pour éviter l'attaque de cellules amicales et saines. En bloquant les interactions des points de contrôle, ces médicaments inhibiteurs immunitaires empêchent l'inactivation des cellules T, ce qui leur permet de continuer à attaquer les cellules cancéreuses.
Bien que les deux schémas thérapeutiques, le nivolumab seul ou combinés avec l'ipilimumab, se soient révélés efficaces chez plus de 50% de tous les patients traités entrants, les résultats de la nouvelle analyse ont montré que cette réponse positive au traitement a diminué à 18% chez les patients atteints de HG-T, qui sont largement résistants à chacune de ces thérapies par ailleurs bénéfiques.
Pour valider leurs résultats de Checkmate-067, les chercheurs ont testé leurs résultats initiaux contre les échantillons de 675 patients atteints de mélanome métastatique de même âge et de même sexe qui ont été traités par des inhibiteurs de point de contrôle dans l'un des 13 centres de cancer participant au groupe international de mélanome interdisciplinaire du mélanome interdisciplinaire de NYU (IMCG). Les résultats de cette analyse supplémentaire ont confirmé le même lien de résistance à l'immunothérapie à Hg-T.
« Cette recherche modifie fondamentalement notre compréhension de la génétique mitochondriale dans la biologie de la réponse immunitaire et l'immunothérapie par cancer personnalisée », a déclaré le chercheur principal Tomas Kirchhoff, PhD. « Cela suggère également que les variations de l'ADN mitochondrial pourraient avoir un impact au-delà du mélanome et s'appliquer aux traitements de point de contrôle d'autres cancers. » Le Dr Kirchhoff est professeur agrégé au Département de santé de la population de la NYU Grossman School of Medicine, membre du Perlmutter Cancer Center et chef de l'OI-GEM.
Notre étude offre les premières preuves scientifiques d'un marqueur génétique héréditaire, la présence de l'haplogroupe T mitochondrial, comme moyen d'identifier les patients atteints de mélanome métastatique qui sont les moins susceptibles de répondre au traitement par immunothérapie. «
Kelsey Monson, PhD, chercheur et épidémiologue co-dirigé de l'étude
« Nos résultats rendent possible les tests cliniques de la présence de l'haplogroupe T mitochondrial pour déterminer les patients non répondants avant de commencer l'immunothérapie, de sorte que d'autres combinaisons de traitement peuvent être prises en compte », a déclaré le co-chercheur et le biologiste moléculaire de l'étude Robert Ferguson, PhD, qui, comme le Dr Monson, est membre du Kirchhoff Lab. « Cela pourrait à son tour améliorer la survie des patients. »
« Ces résultats de l'étude soulèvent également la possibilité que d'autres variantes haplogroupes mitochondriales pourraient influencer les patients qui répondent à d'autres thérapies de point de contrôle immunitaire, nous permettant d'utiliser ce biomarqueur pour personnaliser la prédiction du traitement à une plus grande population de patients », a déclaré le Dr Kirchhoff.
Parmi les autres résultats clés de l'étude figuraient que les patients HG-T résistants au traitement avaient plus de cellules T sous-développées dans leur sang que les patients non résistants sans HG-T. Les chercheurs ont tracé cette mauvaise différenciation à une résilience accrue aux espèces réactives de l'oxygène (ROS), des produits chimiques toxiques principalement produits par les mitochondries. Cela suggère que HG-T a conféré une certaine forme de protection ROS qui a ralenti l'attaque des cellules T contre les tumeurs.
Le Dr Kirchhoff dit que cette étude ouvre de nouvelles avenues de recherche futures pour déterminer le rôle précis joué par la génétique mitochondriale, le métabolisme des ROS et l'immunité antitumorale des cellules T dans le traitement du cancer. La prochaine étape la plus immédiate est un essai clinique prospectif pour évaluer si les patients non-HG-T se portent mieux sur l'immunothérapie que les patients atteints de HG-T, et si cela s'applique à d'autres haplogroupes mitochondriaux et à d'autres cancers.
Le mélanome métastatique tue près de 10 000 Américains par an.
Le financement de l'étude a été fourni par les National Institutes of Health Grants R01CA227505, F99CA274650, P50CA225450 et P30CA008748, avec un soutien supplémentaire de la subvention MRA-686192 et italien du ministère de la Santé de la Santé Ricerca Corrente M2 / 2 et L1-2.
Les deux médicaments utilisés dans l'essai Checkmate sont fabriqués par la société pharmaceutique Bristol Myers Squibb, qui a parrainé l'essai et a fourni les spécimens et les données des patients utilisés dans l'analyse. L'essai CheckMate a impliqué plus de 100 centres médicaux dans 19 pays. L'IO-GEM est le plus grand référentiel d'informations génétiques de patients atteints de mélanome traités par immunothérapie « standard » (traitement en dehors d'un essai clinique). Le groupe coopératif du mélanome interdisciplinaire de NYU Langone a contribué près de 200 échantillons de sang pour l'étude.
Outre le Dr Kirchhoff, le Dr Monson, et le Dr Ferguson, d'autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans cette étude sont les co-investigatrices Joanna Handzlik, Leah Morales, Jiahan Xiong, Vylyny Chat, Sasha Dagayev, Alireza Khodadadi-Jamayran, Danny Simpson, Esther Kazlow, Anabelle Bunis, Chaitraw Sreenivasaiah, Milad Ibrahim, Iryna Voloshynya, Yuting Lu, Yongzhao Shao, Michelle Krogsgaard, Janice Mehnert, MD, et Iman Osman, MD.
Les autres co-chercheurs de l'étude sont Jason Luke à l'Université de Pittsburgh en Pennsylvanie; Michael posté au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York; Keith Flaherty et Ryan Sullivan au Massachusetts General Hospital et à l'Université Harvard à Boston; Mariaelena Capone, Gabriele Madonna et Paolo Ascito au National Tumor Institute Fondazione G. Pascale à Naples, Italie; John Haanen, au Pays-Bas Institute du cancer d'Amsterdam; Wouter Ouwerkerk et Rosalie Luiten au centre médical de l'Université Amsterdam; Thomas Gajewski à l'Université de Chicago; Stephen Hodi et Osama Rahma au Dana-Farber Cancer Institute de Boston; Anna Pavlick à Weill Cornell Medicine à New York; Hao Tang, Sonia Dolfi et Daniel Tenney à Bristol Myers Squibb à Princeton, New Jersey; Kasey Couts et William Robinson à l'Université du Colorado à Aurora; Igor Puzanov au Roswell Park Comprehensive Cancer Center à Buffalo, New York; et Marc Ernstoff au National Cancer Institute de Bethesda, Maryland.
