Les scientifiques des instituts Gladstone ont inversé l'approche traditionnelle pour trouver des traitements potentiels contre des maladies mortelles. Au lieu de commencer par une maladie et de chercher un remède, ils ont commencé par les vitamines et ont systématiquement identifié les maladies génétiques qui pourraient bénéficier de suppléments à forte dose.
En utilisant ce cadre, l’équipe a découvert qu’une supplémentation en vitamine B3, testée sur des souris, peut traiter avec succès une maladie génétique dévastatrice connue sous le nom de déficit en NAXD. Les enfants atteints de cette maladie meurent généralement au cours des premiers mois de leur vie. Mais dans un nouveau modèle murin de la maladie, la thérapie à la vitamine B3 a multiplié par plus de 40 la durée de vie et éliminé les symptômes de la maladie.
L’étude a également identifié des dizaines d’autres maladies génétiques susceptibles de répondre au traitement par la vitamine B2 ou B3, ouvrant potentiellement de nouvelles voies de traitement pour les maladies rares grâce à des traitements sûrs et peu coûteux.
« Notre objectif est de revisiter la biologie classique des vitamines avec des cadres causals et rigoureux », déclare Isha Jain, PhD, chercheuse chez Gladstone, auteur principal de la nouvelle étude publiée dans Cellule. « Plutôt que de compléter au hasard des vitamines, nous utilisons la génétique moderne pour identifier systématiquement quelles maladies peuvent être traitées avec quelle vitamine. »
Relancer la recherche sur les vitamines
Au début des années 1900, des scientifiques ont découvert que des maladies comme le scorbut et le béribéri pouvaient être guéries grâce à des vitamines spécifiques, travaux qui ont valu plusieurs prix Nobel. Cependant, ces dernières années, des suppléments bon marché et facilement disponibles ont conduit à une utilisation aveugle, les gens prenant souvent des vitamines sans preuves spécifiques en matière de santé.
Jain, qui est également chercheur principal à l'Arc Institute et professeur agrégé à l'UC San Francisco, estime qu'il existe un vaste potentiel inexploité pour de nouvelles thérapies vitaminiques ciblées. En octobre, elle a remporté un prestigieux NIH Transformative Research Award pour alimenter ses travaux visant à relancer le domaine de la biologie des vitamines grâce à la science moderne.
Son laboratoire a développé une approche pour identifier systématiquement les maladies qui pourraient être traitées avec des vitamines individuelles. Les chercheurs ont retiré des gènes spécifiques des cellules humaines à l’aide de la technologie d’édition génétique CRISPR, puis ont testé si les cellules survivaient mieux lorsqu’elles étaient exposées à des niveaux élevés de vitamines.
« Chaque cellule représentait une condition génétique différente pouvant affecter les humains », explique Skyler Blume, chercheur associé au laboratoire de Jain et co-premier auteur du nouvel article. « Nous avons demandé : si nous disposions d'une vitamine comme thérapie potentielle, laquelle de ces maladies génétiques pourrait-elle traiter ? »
Lorsqu’ils ont effectué le dépistage à l’aide de vitamine B3, ils ont découvert que les cellules dépourvues de NAXD survivaient bien mieux dans des conditions riches en vitamines. Chez les enfants, les mutations du gène NAXD entraînent de graves retards de développement et la mort.
« Notre étude suggère que quelque chose d'aussi simple que de donner de la vitamine B3 pourrait faire une différence pour les patients humains », explique le co-premier auteur Ankur Garg, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Jain.
Il existait des preuves, en particulier chez la levure, que le NAXD sain réparait les versions endommagées du NADH, une molécule porteuse d'énergie que les cellules utilisent comme carburant. Lorsque le NAXD est muté et ne fonctionne pas, le NADH endommagé s’accumule dans le cerveau, tout en épuisant la version active. Cela provoque une cascade de problèmes.
Une voie potentielle pour traiter le NAXD
Pour tester si la vitamine B3 ferait une différence dans la carence en NAXD dans tout le corps, pas seulement dans les cellules isolées, l'équipe a généré le premier modèle murin de la maladie NAXD. Les animaux semblaient normaux à la naissance, mais leur état s'est rapidement détérioré et ils sont morts en quelques jours. Les chercheurs ont montré que la forme endommagée du NADH s’était accumulée dans tout leur corps et que le cerveau et la peau étaient également fortement privés de la forme normale et active du NADH, ainsi que d’une autre molécule vitale appelée sérine.
Lorsque le groupe de Jain a administré aux souris des injections quotidiennes de vitamine B3 à forte dose immédiatement après la naissance, les résultats ont été frappants.
« Les souris traitées ne pouvaient pas être distinguées de leurs camarades en bonne santé », explique Blume.
Alors que les souris non traitées sont mortes à l'âge de cinq jours environ, les souris traitées étaient encore en vie après 300 jours, date à laquelle l'expérience a été interrompue. L’inflammation cérébrale a disparu et les niveaux de NADH et de sérine se sont normalisés.
Les résultats offrent de l'espoir aux enfants atteints d'un déficit en NAXD, selon l'équipe. Plusieurs rapports de cas ont décrit des patients dont l'état s'était amélioré après avoir reçu des suppléments, mais les preuves étaient seulement anecdotiques. La nouvelle étude fournit des preuves expérimentales selon lesquelles la thérapie à la vitamine B3 peut s’attaquer à la cause profonde de la maladie. Et le fait que le traitement doit commencer dès la naissance souligne l’importance d’un diagnostic précoce.
« Cela nous indique que le NAXD devrait être ajouté aux panels de dépistage néonatal », explique Jain. « Si nous pouvons diagnostiquer les enfants immédiatement après la naissance et commencer un traitement, nous pourrons peut-être sauver des vies. »
Au-delà de NAXD, le cadre développé dans le laboratoire de Jain a identifié des dizaines d'autres gènes pathologiques potentiellement sensibles à la thérapie vitaminique. Elle et son équipe prévoient de tester d'autres vitamines pour leur potentiel à traiter les maladies génétiques, ainsi que d'effectuer un suivi sur d'autres types de cellules qui ont montré une croissance améliorée dans des conditions riches en vitamine B.
« Ce framework est totalement évolutif », explique Jain. « Nous pourrions potentiellement identifier des thérapies vitaminiques pour des centaines de maladies génétiques. Nous espérons que d'autres laboratoires appliqueront également ce cadre à d'autres micronutriments, au-delà des vitamines. »
