Découvrez comment l'acide lithocholique, un métabolite clé de la restriction calorique, révèle le secret d'une meilleure santé, de muscles plus forts et d'une vie plus longue.
Étude: L'acide lithocholique phénocopie les effets anti-âge de la restriction calorique. Crédit d’image : Shutterstock AI/Shutterstock.com
La restriction calorique (CR) est une intervention diététique qui favorise divers changements métaboliques. La production d’acide lithocholique (LCA) induite par la CR a été associée à une amélioration de l’espérance de vie et à de nombreux autres avantages liés à la santé.
Un récent Nature L'étude a utilisé la métabolomique pour étudier comment la CR induit des changements métaboliques qui favorisent les bienfaits physiologiques.
Sommaire
Comment la CR affecte-t-elle le vieillissement ?
La CR est une intervention diététique non pharmacologique qui induit plusieurs changements métaboliques, tels que des altérations du cholestérol, des acides gras libres, des acides organiques à chaîne courte et des niveaux de vitamines. De nombreuses études ont associé la CR à une amélioration de la durée de vie et de l’état de santé de nombreux organismes, notamment les levures, les souris, les mouches, les nématodes et les primates.
Les modifications des taux sériques de métabolites peuvent atténuer les affections liées à l’âge, notamment l’homéostasie des protéines cellulaires, les dommages oxydatifs et l’inflammation. Des essais cliniques randomisés ont indiqué que la RC améliore également la fragilité et les maladies liées à l'âge, telles que la résistance à l'insuline, l'obésité centrale, la dyslipidémie et la détérioration musculaire.
La CR active la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMP) (AMPK), une enzyme qui aide les cellules à maintenir l'équilibre énergétique. L’AMPK régule plusieurs voies de signalisation qui retardent le vieillissement, telles que les protéines forkhead box O (FOXO) et le complexe de rapamycine 1 (TORC1). L'AMPK induit également la production de nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) qui induit le facteur de transcription EB (TFEB), active les sirtuines et inhibe les coactivateurs transcriptionnels régulés par la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'adénosine monophosphate cyclique (CREB).
L'AMPK est associée à de nombreux processus cellulaires liés au vieillissement, tels que la protéostase, la biogenèse mitochondriale, l'autophagie, la mitohormèse, l'inflammation et la neurodégénérescence. Par conséquent, l’AMPK est un médiateur majeur des bienfaits pour la santé associés à la RC.
La metformine et le resvératrol sont deux mimétiques du CR (CRM) qui induisent l'activation de l'AMPK et contribuent à prolonger la durée de vie de nombreux organismes. Il est donc important de comprendre comment les adaptations métaboliques médiées par la CR dans l’organisme permettent à l’activation de l’AMPK de favoriser une bonne santé et une longévité.
À propos de l'étude
L'étude actuelle a émis l'hypothèse que les métabolites sériques qui subissent des modifications dues à la CR pourraient être responsables de ses effets bénéfiques aux niveaux cellulaire et organisme. Pour tester cette hypothèse, les niveaux de métabolites ont été évalués dans les cellules sériques, les tissus, les mouches et les nématodes.
Résultats de l'étude
L'analyse sérique a révélé que quatre mois de traitement CR chez la souris (sérum CR) activaient l'AMPK dans les fibroblastes embryonnaires de souris (MEF), les hépatocytes primaires, les cellules 293T (HEK293T) du rein embryonnaire humain et les myocytes primaires. Cette activation a été déterminée en estimant les niveaux de phosphorylation de l'AMPKα (pAMPKα) et du substrat acétylcoenzyme A carboxylases (pACC).
La perfusion de sérum CR chez des souris soumises à un régime ad libitum a conduit à l’activation de l’AMPK dans le foie et les muscles. Les résultats expérimentaux ont également indiqué la présence de métabolites thermostables et de faible poids moléculaire dans le sérum CR qui pourraient activer l'AMPK.
La métabolomique et diverses analyses basées sur la spectrométrie de masse ont été réalisées sur des échantillons de sérum provenant de souris traitées et non traitées par CR. Au total, 1 215 métabolites ont été identifiés, dont 695 subissaient une modification dans le sérum CR. De plus, par rapport au sérum témoin, le sérum CR présentait des taux réduits de phénylalanine, d'acides gras à longue chaîne et de tyrosine et une augmentation des taux d'acides gras à chaîne courte, d'acides biliaires et d'acyl-carnitine.
Les tests de dépistage initiaux ont identifié six métabolites susceptibles d'activer l'AMPK, parmi lesquels le LCA a activé l'AMPK à une concentration d'un µM dans les cellules HEK293T, les MEF, les hépatocytes primaires et les myocytes primaires. En plus de l’activation de l’AMPK, mTORC1 a été inhibée et pACC a augmenté. Les MEF traités par LCA présentaient des niveaux réduits de phosphoAMPKα2 (S345), ainsi qu'une translocation de TFEB dans le noyau.
Après quatre mois de traitement CR, 1,1 µM de LCA a été estimé dans le sérum, qui est resté stable chez les souris avant et après l'alimentation. Comparativement, 0,3 μM de LCA ont été mesurés chez des souris nourries à volonté. Les résultats expérimentaux ont indiqué que l'augmentation de LCA induite par la CR était indépendante du muricholate.
Le traitement LCA n'a induit aucun changement dans les niveaux d'énergie dans tous les types de cellules étudiés, ni dans le foie et les tissus musculaires des souris traitées par CR. Le traitement par LCA n'a pas activé l'AMPK via TGR5 dans les MEF ni provoqué d'augmentation massive du calcium susceptible d'induire l'activation de l'AMPK médiée par CaMKK2. Ainsi, le LCA semble être un métabolite spécifique du sérum CR qui active l’AMPK à des concentrations physiologiques.
L'administration de LCA à des souris âgées mâles et femelles pendant un mois a révélé une amélioration des performances musculaires, comme en témoigne une augmentation du nombre de fibres musculaires oxydatives et une réduction des fibres glycolytiques. Ce traitement a également amélioré la régénération musculaire après des lésions chez des souris âgées. Chez les souris traitées par LCA, une régulation positive significative des taux plasmatiques de peptide de type glucagon 1 (GLP-1) a été observée.
Les souris âgées traitées par LCA ont présenté des améliorations en termes de distance de course, de durée et de force de préhension. Ce traitement a également atténué l’intolérance au glucose et la résistance à l’insuline liées à l’âge.
Conclusions
LCA a été identifiée comme un métabolite induit par la CR qui peut activer l'AMPK et améliorer la durée de vie de nombreux organismes, notamment les nématodes hermaphrodites, les mouches et les souris. Ainsi, les effets anti-âge du LCA ont été démontrés.
