Une étude récente se penche sur le rôle central de Setd2, une enzyme histone méthyltransférase, dans le développement embryonnaire chez la souris. Setd2 joue un rôle déterminant dans la triméthylation de l'histone H3 lysine 36 (H3K36me3), une modification qui influence l'expression des gènes et a été impliquée dans divers cancers et troubles du développement. La recherche présente l'établissement d'un modèle de souris porteur d'une mutation Setd2 dérivée d'un patient, fournissant des informations précieuses sur l'activité catalytique de l'enzyme et ses fonctions non catalytiques au cours de l'embryogenèse. Ce modèle, hébergeant une mutation mononucléotidique, aboutit à une protéine Setd2 catalytiquement morte (CD) qui conserve son interaction avec l'ARN polymérase II hyperphosphorylée mais perd son activité histone méthyltransférase. Les résultats de l'étude soulignent l'importance de la fonction catalytique de Setd2 dans le développement embryonnaire, car le modèle murin CD Setd2 présente une létalité embryonnaire et des défauts de remodelage vasculaire similaires à ceux du modèle knock-out Setd2 complet.
L'enquête impliquait une approche globale, comprenant la génération d'un modèle de souris knock-in Setd2-CD grâce à une technologie de recombinaison homologue, suivie d'une analyse comparative avec le modèle knock-out Setd2 existant. Les souris Setd2-CD présentaient une létalité embryonnaire comparable à E10,5, avec de graves défauts de remodelage vasculaire, ce qui suggère que l'activité catalytique de Setd2 est cruciale pour ces processus de développement. Les analyses de séquençage de l'ARN et de séquençage de l'ARN unicellulaire du sac vitellin et des embryons ont révélé une régulation négative significative des gènes caractéristiques de l'angiogenèse et des gènes liés à l'assemblage du collagène dans les échantillons knock-out Setd2-CD et Setd2, indiquant une pathologie moléculaire commune. Il est intéressant de noter que les embryons Setd2-CD présentaient des défauts de développement légèrement plus légers par rapport aux embryons knock-out Setd2, comme en témoignent les différences dans la régulation des gènes du cluster 5' Hoxa spécifiques de l'allantoïde.
Les conclusions de l'étude mettent en évidence la nature essentielle de l'activité catalytique de Setd2 pour le développement embryonnaire normal chez la souris. Les résultats suggèrent également que certaines fonctions non catalytiques de Setd2 pourraient encore être exercées par la protéine CD Setd2 dans des contextes de développement spécifiques. Cette recherche contribue à la compréhension du rôle de Setd2 dans la régulation épigénétique et constitue une base pour une exploration plus approfondie de ses fonctions dans le développement et la maladie. La création du modèle murin Setd2-CD offre un outil précieux pour disséquer les fonctions catalytiquement dépendantes et indépendantes de Setd2, ce qui pourrait avoir des implications pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant Setd2 dans le cancer et d'autres maladies.
