L'ADN spécialement emballé sécrété par les cellules tumorales peut déclencher une réponse immunitaire qui inhibe la propagation métastatique de la tumeur au foie, selon une étude menée par des chercheurs du Weill Cornell Medicine, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et de l'Université Yonsei de Corée. La découverte améliore la compréhension scientifique de la progression du cancer et de l’immunité anticancéreuse, et pourrait produire de nouveaux outils cliniques pour évaluer et réduire le risque de métastases.
Dans l'étude, rapportée le 3 décembre dans Cancer naturelles chercheurs ont examiné la sécrétion par les cellules cancéreuses de courtes séquences d'ADN emballées dans de minuscules capsules appelées vésicules extracellulaires (VE). Toutes les cellules utilisent les EV pour sécréter des protéines, de l’ADN et d’autres molécules, et les cellules tumorales sont des sécréteurs d’EV particulièrement actifs. Les fonctions biologiques de ces molécules emballées dans l'EV sont encore à l'étude, mais dans ce cas, les chercheurs ont découvert que dans divers types de cancer, l'ADN-EV sécrété par les cellules tumorales fonctionne comme un signal de « danger » qui active une réponse anti-tumorale dans le foie, réduisant ainsi le risque de métastases hépatiques.
Initialement, nous avons émis l’hypothèse qu’une plus grande quantité d’EV-ADN tumoral signifierait un pire pronostic, mais nous avons été surpris de constater le contraire. »
M. David Lyden, auteur co-sénior d'étude, professeur de Stavros S. Niarchos en cardiologie pédiatrique et professeur de pédiatrie et de biologie cellulaire et développementale à Weill Cornell Medicine
Les autres co-auteurs principaux de l'étude sont le Dr Han Sang Kim, professeur agrégé au Collège de médecine de l'Université Yonsei et professeur agrégé invité de recherche en biologie moléculaire en pédiatrie à Weill Cornell Medicine ; et les Drs. Yael David et Jacqueline Bromberg du Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Le premier auteur de l'étude est le Dr Inbal Wortzel, chercheur associé au laboratoire Lyden.
Le Dr Lyden et ses collègues ont découvert lors de recherches antérieures que les cellules tumorales sécrètent des extraits d'ADN-EV à travers leur génome, y compris des morceaux présentant des mutations associées au cancer. Dans la nouvelle étude, ils ont examiné de manière plus approfondie l’ADN-EV tumoral et ont découvert, lors des premières expériences, quelque chose d’inattendu.
« Nous avions supposé que cet ADN se présentait sous la forme de brins « nus » à l'intérieur des véhicules électriques, mais nous avons été surpris de constater qu'il se trouve principalement à la surface des véhicules électriques, enroulé autour de protéines de support appelées histones, un peu comme ce serait le cas dans un chromosome. » a déclaré le Dr Wortzel.
Avec l'aide du laboratoire du Dr David, les chercheurs ont déterminé que ces protéines histones présentaient un ensemble unique de modifications, ce qui laisse entendre que l'ADN-EV a une fonction de signalisation spécifique.
L'équipe a également identifié plusieurs gènes qui aident à réguler l'empaquetage de l'ADN-EV et a découvert que lorsque l'un d'entre eux, APAF1était absent, la quantité d’ADN-EV sécrétée par les cellules tumorales était fortement réduite.
D'autres travaux récents du Dr Lyden et de ses collègues ont montré que les cellules cancéreuses peuvent sécréter des protéines et des acides gras emballés dans l'EV qui rendent le foie plus hospitalier pour le développement de tumeurs métastatiques. L’équipe a donc soupçonné que l’ADN-EV sécrété par la tumeur favoriserait également les métastases. Cependant, dans des modèles animaux de cancer du pancréas et colorectal, l'augmentation des niveaux d'EV-ADN tumoral a réduit le risque de métastases ; tandis que la réduction des niveaux d'EV-ADN tumoral par la suppression génétique de APAF1 a considérablement augmenté ce risque.
« Nous avons également constaté que chez les patients atteints d'un cancer colorectal, ceux qui présentaient de faibles niveaux d'ADN-EV dans leurs tumeurs au moment du diagnostic étaient plus susceptibles de développer des métastases hépatiques plus tard, par rapport à ceux ayant des niveaux d'ADN-EV élevés », a déclaré le Dr Kim. dit.
Les chercheurs ont découvert que l’ADN-EV tumoral est absorbé par des cellules immunitaires résidant dans le foie, appelées cellules de Kupffer, qui sont stimulées par des marques de dommages dans l’ADN-EV pour organiser des groupes de cellules immunitaires qui résistent aux métastases hépatiques.
« Il s'agit d'un mécanisme suppresseur de tumeur qui n'avait pas été décrit auparavant, et nous pensons que les cancers qui peuvent le désactiver, en sécrétant moins d'ADN-EV, ont de meilleures chances de se propager », a déclaré le Dr Wortzel.
Les chercheurs espèrent maintenant développer un test pronostique basé sur l’EV-ADN pour le risque de métastases, ainsi qu’une thérapie de type vaccin pour améliorer la signalisation tumorale de l’EV-ADN et supprimer les métastases chez les patients atteints d’un cancer à un stade précoce.
