L'analyse du génome permet de détecter 568 gènes responsables du cancer

L'analyse des génomes de 28000 tumeurs de 66 types de cancer a conduit à l'identification de 568 gènes moteurs du cancer

Réalisée par le laboratoire de génomique biomédicale de l'IRB Barcelone, l'étude a permis une mise à jour majeure de la plate-forme Integrative OncoGenomics (IntOGen), visant à identifier les gènes mutationnels des moteurs du cancer.

Publié dans Nature Reviews Cancer, les résultats fournissent l’aperçu le plus complet du recueil des gènes responsables du cancer à ce jour.

Le cancer est un groupe de maladies caractérisées par une croissance cellulaire incontrôlée causée par des mutations et d'autres altérations du génome des cellules. Une tumeur peut présenter des centaines à des milliers de mutations, mais seules quelques-unes sont vitales pour sa capacité tumorigène.

Ces mutations clés affectent la fonction des gènes moteurs du cancer. Trouver les gènes qui abritent ces mutations de moteur du cancer est l'un des principaux objectifs de la recherche sur le cancer.

Des chercheurs du laboratoire de génomique biomédicale de l'IRB Barcelone, dirigé par la chercheuse de l'ICREA Núria López-Bigas, ont effectué une analyse informatique approfondie d'environ 28000 tumeurs de 66 types de cancer et ont identifié 568 gènes moteurs du cancer.

Ces gènes pivots jouent des rôles spécifiques dans la régulation de la croissance cellulaire, le cycle cellulaire et la réplication de l'ADN, entre autres. Les mutations de ces gènes confèrent aux cellules malignes la capacité de se reproduire rapidement et à l'infini, échappent au système immunitaire et aux autres systèmes de défense, se propagent et envahissent d'autres tissus et modifient l'environnement à leur avantage, entre autres capacités.

Le recueil des gènes moteurs fournit aux chercheurs sur le cancer, à la fois dans le cadre de la recherche clinique et fondamentale, des connaissances cruciales et il a un impact important sur la prise de décision clinique,

Par exemple, si l'on sait que la capacité tumorigène d'une tumeur repose sur une protéine spécifique, une thérapie ciblée approuvée – c'est-à-dire des anticorps ou autres inhibiteurs entravant sa fonction – peut être utilisée par les oncologues pour traiter le patient », ajoute-t-elle.

Núria López-Bigas, chercheuse ICREA

La plupart des gènes responsables du cancer sont très spécifiques

Avec l'identification des 568 gènes moteurs du cancer, les chercheurs ont observé que la plupart sont très spécifiques et avec leurs mutations capables de déclencher seulement quelques types de tumeurs. Cependant, il existe un petit groupe, représentant moins de 2% des personnes identifiées, qui est très polyvalent et peut conduire plus de 20 types de cancer différents.

«Bien que l'on sache que les gènes responsables du cancer ont un degré de spécificité différent depuis leur identification initiale, le fait de disposer de cet instantané du recueil nous a permis de répondre à cette question de manière impartiale», déclare Abel González Perez, associé de recherche dans le domaine biomédical. Genomics Lab, qui a également dirigé l'étude.

Des études antérieures menées par d'autres groupes ont montré que les cancers sont causés en moyenne par 4 mutations clés dans les gènes moteurs du cancer.

Certains types de cancer, caractérisés par un faible nombre de mutations, ne présentent qu'une seule mutation dans ces gènes, tandis que d'autres qui présentent généralement de nombreuses mutations, telles que les tumeurs colorectales et utérines, en contiennent jusqu'à 10. D'autres altérations génomiques, telles que des variantes structurelles, les modifications du nombre de copies de gènes et les mutations affectant les zones non codantes du génome contribuent également à la tumorigenèse.

Sélection positive comme indicateur

Des schémas mutationnels surprenants dans un gène, différents de ceux attendus sous neutralité, constituent des signaux qu'ils sont sous sélection positive dans la tumorigenèse. Les chercheurs de l'IRB Barcelona utilisent ces signaux de sélection positive pour identifier les gènes moteurs de mutation.

Pour calculer ces signaux, l'accumulation de mutations sous neutralité doit être modélisée avec précision pour tous les gènes, de sorte que les écarts de tout gène par rapport au modèle attendu peuvent être facilement repérés.

Les signaux de sélection positive qui sont exploités pour identifier les gènes conducteurs de mutation sont, par exemple, le nombre anormalement élevé de mutations dans un gène ou une distribution inattendue de mutations le long de la séquence d'un gène.

Dans ce dernier article, publié dans la revue Nature Reviews Cancer, les chercheurs présentent une mise à jour de la plate-forme IntOGen en libre accès, y compris les valeurs calculées pour ces signaux à travers tous les gènes conducteurs de mutation.

«La plate-forme IntOGen fournit l'infrastructure idéale pour la mise à jour systématique du recueil, car davantage de données de séquençage des tumeurs sont publiées dans le domaine public», déclare le premier auteur Francisco Martínez-Jiménez, chercheur postdoctoral au laboratoire de génomique biomédicale.

Enrichir l'interprète du génome du cancer

Le laboratoire de génomique biomédicale a précédemment développé une plate-forme appelée Interprète du génome du cancer, visant à soutenir la prise de décision clinique en oncologie.

Le recueil récemment publié des gènes pilotes dans chaque type de cancer, ainsi que leurs schémas mutationnels à travers les tumeurs, alimentera la nouvelle version de Cancer Genome Interpreter, en cours de développement, affinant ainsi sa capacité à identifier les mutations qui peuvent être essentielles pour la tumeur d'un individu, et qui constituent des cibles thérapeutiques.

L'instantané du recueil des gènes pilotes et le système de calcul utilisé pour le produire sont disponibles gratuitement pour les chercheurs cliniques et de base sur le cancer pour exploration et téléchargement.