La recherche historique sur MCL-1, une protéine critique qui est une cible attrayante pour le développement de médicaments contre le cancer, aide à expliquer pourquoi certains traitements cancer prometteurs provoquent des effets secondaires graves et offre une feuille de route pour concevoir des thérapies plus sûres et plus ciblées.
La découverte dirigée par Wehi-, publiée dans Sciencea découvert un nouveau rôle critique pour MCL-1, la révélant non seulement empêche la mort cellulaire, mais fournit également aux cellules l'énergie dont ils ont besoin pour fonctionner.
Les résultats remodèle notre compréhension de la façon dont les cellules survivent et prospèrent, avec des implications pour le traitement du cancer et la biologie du développement.
Sommaire
En un coup d'œil
- La recherche historique montre que la protéine MCL-1, en plus de son rôle bien compris dans la prévention de la mort cellulaire, joue un deuxième rôle essentiel en aidant les cellules à fonctionner en soutenant la production d'énergie.
- Les médicaments ciblant le MCL-1 se sont révélés très prometteurs en tant que futur traitement du cancer, mais il a été démontré que les tissus sains, en particulier dans les organes à forte demande d'énergie comme le cœur et le foie.
- Les résultats publiés dans Science ouvrir la voie à des thérapies contre le cancer plus sûres et plus ciblées ciblant le MCL-1.
Le premier auteur, le Dr Kerstin Brinkmann, a déclaré que si les recherches antérieures dans les cultures cellulaires avaient laissé entendre le rôle métabolique de MCL-1 dans la fourniture d'énergie aux cellules, il n'était pas clair si cela comptait dans les organismes vivants.
C'est la première fois que la fonction métabolique de MCL-1 s'avère critique dans un organisme vivant.
C'est un changement fondamental dans la façon dont nous comprenons ce que fait cette protéine.
Les résultats ouvrent une toute nouvelle façon de penser à l'intersection entre la mort cellulaire programmée et le métabolisme – quelque chose qui a été spéculé depuis des années mais n'a jamais été montré dans un organisme vivant jusqu'à présent. »
Dr Kerstin Brinkmann, chercheur de Wehi
Cible de médicament contre le cancer
La recherche renforce le potentiel du MCL-1 en tant que cible de médicament contre le cancer, qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques du monde entier.
Alors que les composés médicamenteux ciblant le MCL-1 qui ont été développés à ce jour sont considérés comme extrêmement efficaces pour lutter contre le cancer, ils ont malheureusement également provoqué des effets secondaires importants dans les premiers essais cliniques, en particulier dans le cœur.
Le professeur de chercheur co-senor, Andreas Strasser, a déclaré que les résultats pourraient aider à résoudre les problèmes de sécurité des médicaments ciblant le MCL-1 qui ont entravé ces traitements prometteurs.
« Si nous pouvons diriger préférentiellement les inhibiteurs de MCL-1 aux cellules tumorales et loin des cellules du cœur et d'autres tissus sains, nous pouvons être en mesure de tuer sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les tissus sains », a déclaré le professeur Strasser, une tête de laboratoire Wehi.
L'étude jette également les bases de meilleures thérapies combinées. En comprenant les voies distinctes que la protéine influence, les chercheurs peuvent concevoir des stratégies de dosage plus intelligentes et associer des inhibiteurs de MCL-1 à d'autres traitements pour réduire la toxicité.
« Ce travail illustre le pouvoir de la science de la découverte », a déclaré le chercheur co-sensible, le professeur Marco Herold, PDG de l'Institut de recherche sur le cancer d'Olivia Newton-John (ONJCRI).
« Les modèles précliniques sophistiqués que nous avons développés nous permettent d'interroger la fonction précise de MCL-1 et de répondre aux questions biologiques fondamentales qui ont une pertinence directe pour les maladies humaines. »
Lien protéique avec des maladies rares et mortelles
Le rôle de MCL-1 dans la production d'énergie pourrait aider à expliquer les maladies métaboliques mortelles chez les nourrissons, tels que les troubles mitochondriaux. Ces conditions rares, souvent causées par des mutations des gènes qui empêchent les cellules de générer suffisamment d'énergie, peuvent être mortelles au début de la vie.
L'étude suggère que MCL-1 pourrait jouer un rôle auparavant non reconnu dans ces maladies, offrant une nouvelle cible potentielle pour les thérapies futures.
Un autre résultat clé de l'étude est la création d'un système qui permet aux chercheurs de comparer les fonctions des protéines pro-survie comme MCL-1, BCL-XL et BCL-2.
Ces nouveaux outils aideront à identifier quels rôles sont partagés et lesquels sont uniques – des connaissances qui pourraient éclairer le développement des médicaments futur sur plusieurs cibles.
Une découverte collaborative
Le projet a été rendu possible par l'environnement de recherche collaboratif de Wehi, réunissant des experts en biologie du cancer, en métabolisme, en biologie du développement et en édition génique.
Les auteurs co-enniors, le professeur Herold (de l'Onjcri), le professeur agrégé Tim Thomas et le professeur Anne Voss ont joué un rôle clé dans l'étude.
« Ce genre de découverte ne se produit que lorsque vous avez le bon mélange de personnes et d'expertise », a déclaré le professeur.
«C'est un puissant exemple de la façon dont la science fondamentale entraîne de futures percées médicales.
« Cela est venu d'une simple question biologique – pas un projet de développement de médicaments. Cela montre pourquoi nous devons soutenir la science axée sur la curiosité. C'est de là que viennent les grandes idées. »
