Plusieurs facteurs ont été attribués à la gravité de la maladie à coronavirus (COVID-19), dont beaucoup dépendent de l’âge et du sexe des individus. Par exemple, plusieurs cytokines inflammatoires comme l’interleukine-6 (IL-6) ou des chimiokines comme la protéine inductible par l’interféron 10/IP-10 (CXCL10), ainsi que des réponses altérées à l’interféron ont été associées à un mauvais pronostic et à une maladie grave.
Étudier: L’apoptose des cellules T caractérise la maladie sévère de Covid-19. Crédit d’image : UGREEN 3S / Shutterstock.com
Sommaire
Fond
La lymphopénie est une caractéristique du COVID-19 observée chez jusqu’à 63 % des patients atteints de COVID-19. Un défaut de l’immunité des cellules Th1 et une déplétion des lymphocytes T dans les tissus lymphoïdes, qui sont également associés à l’apoptose, ont également contribué à de moins bons résultats de la maladie chez les patients atteints de COVID-19.
La mort cellulaire apoptotique implique à la fois les voies extrinsèques et intrinsèques. Alors que la voie extrinsèque de l’apoptose implique des récepteurs de mort tels que CD95/Fas ou TRAIL, les voies intrinsèques sont souvent associées à des membres de la famille Bcl-2.
Bien que l’engagement de CD95 par son homologue FasL ait un impact mineur sur les lymphocytes T de donneurs sains, les lymphocytes Th1 et les lymphocytes T activés sont plus susceptibles de mourir par l’interaction Fas/FasL. Comme on le voit chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les lymphocytes T sont très sensibles à la mort cellulaire médiée par FasL, dans laquelle l’activation de la caspase est essentielle.
Dans un récent Mort cellulaire et différenciation étude, les chercheurs analysent les niveaux de sFasL et de CD95/Fas par rapport à la probabilité d’apoptose des cellules T chez les patients atteints de COVID-19 sévère qui ont été admis à l’hôpital.
À propos de l’étude
Un total de 41 patients testés positifs pour le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) par un test de réaction en chaîne par polymérase de transcriptase inverse (RT-PCR) ont été recrutés dans l’étude actuelle. Onze de ces participants ont été admis à l’unité de soins intensifs (USI) pour une infection grave et un syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Trente des participants à l’étude ont été admis au service des maladies infectieuses (hors unité de soins intensifs) pour des symptômes de dyspnée et/ou une détérioration de leur état général. Parmi ces patients, 14 témoins sains appariés selon l’âge et le sexe ont été utilisés comme témoins négatifs, et leur âge variait entre 28 et 95 ans.
Résultats de l’étude
Les chercheurs ont observé une réduction significative du nombre de lymphocytes T CD4 et CD8 chez les patients admis aux soins intensifs par rapport à ceux admis chez des témoins sains. Il y a également eu une baisse progressive de la sécrétion de la cytokine Th1 IFN-γ en fonction de l’état de gravité du COVID-19, ce qui était cohérent avec les rapports précédents.
Expressions plus élevées de CD95/Fas en mémoire (CD45RAnégatif) Les cellules T, y compris les cellules T CD4 et CD8, n’étaient pas liées à une activation immunitaire plus élevée chez les patients COVID-19 par rapport aux témoins sains. Fait intéressant, les patients en soins intensifs et non en soins intensifs présentaient des niveaux plus élevés d’expression de CD95/Fas par rapport aux témoins sains. Ces niveaux étaient positivement corrélés avec le nombre de lymphocytes T CD4 ; cependant, les lymphocytes B CD20+ n’exprimaient pas de niveaux plus élevés de CD95.
Les chercheurs ont également quantifié les taux plasmatiques de sFasL et du ligand induisant l’apoptose (TRAIL) lié au facteur de nécrose tumorale (TNF). Les concentrations plasmatiques de sFasL ont augmenté davantage en USI que chez les témoins sains et étaient élevées chez la moitié des patients non-USI.
Ce n’était pas le cas de TRAIL, qui indiquait une corrélation négative entre le nombre de lymphocytes T CD4 et les concentrations de sFasL, alors que seule une tendance était observée pour le nombre de lymphocytes T CD8. Une corrélation négative similaire a été observée entre les nombres de lymphocytes CD95/Fas et CD4. Pris ensemble, ces résultats ont démontré un niveau élevé de sFasL plasmatique et de CD95/Fas chez les patients COVID-19, tous deux associés à la lymphopénie à cellules T.
Les chercheurs ont en outre démontré une corrélation négative entre le nombre de lymphocytes T CD4 et l’activité de la caspase dans les lymphocytes T CD4 et CD8, et aucune corrélation entre l’activité de la caspase des lymphocytes T CD8 et le nombre de lymphocytes T CD8. Cela a suggéré une possibilité d’apoptose anormale des lymphocytes T CD8 étant la conséquence de la mort des lymphocytes T CD4 dans le COVID-19, raccourcissant ainsi la survie des lymphocytes T CD8.
Considérant que COVID-19 est caractérisé par une inflammation, où l’expression de CXCL10 est corrélée à la gravité de la maladie, les chercheurs ont évalué 32 facteurs solubles dans le plasma des patients COVID-19. Les taux plasmatiques de CXCL10, d’IL-1Ra, de facteur de croissance des hépatocytes (HGF) et de CD14 soluble (sCD14) étaient des différenciateurs clés de la gravité de la maladie entre les soins intensifs et les patients en bonne santé, l’aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ASC) étant de 0,98.
Q-Vd, qui est un inhibiteur de pan-caspase, a démontré des niveaux plus élevés de transcrits Th1 IFN-γ et TNF-α dans les lymphocytes T activés par rapport aux cellules non traitées. Q-VD a également empêché la mort des lymphocytes T incubés en présence de sFasL recombinant qui se sont révélés actifs dans l’induction de la mort des cellules Jurkat. Ainsi, l’apoptose des lymphocytes T CD4 et CD8 a été significativement réduite de plus d’environ 52,2 % et 24,2 %, respectivement.
Conséquences
L’étude actuelle a établi une corrélation positive entre les niveaux plasmatiques de sFasL, l’expression de CD95/Fas sur les lymphocytes T et l’apoptose des lymphocytes T chez les patients atteints de COVID-19. De plus, l’expression des membres de la famille Bcl-2 a été modulée dans les lymphocytes T, ce qui est corrélé à l’étendue de la lymphopénie et de CXCL10 associée à la gravité de la maladie chez les patients COVID-19.
En outre, la présente étude a démontré une stratégie visant à bloquer l’activation de la caspase à l’aide de Q-VD qui peut prévenir la lymphopénie, améliorer la survie des cellules immunitaires compétentes et prévenir les issues fatales chez les patients COVID-19.
