L'appareil de Golgi modifie, trie et conditionne les protéines pour les envoyer vers leur destination finale, que ce soit à l'intérieur ou à l'extérieur de la cellule.
Il s'agit d'une fonction essentielle, mais peu étudiée dans le cadre de l'immunologie du cancer, notamment par rapport à d'autres organites comme les mitochondries ou le réticulum endoplasmique.
« Nous souhaitions donc examiner un peu plus l'appareil de Golgi. C'est évidemment un organite important. Comment est-il modifié ou quel est son rôle dans les lymphocytes T en termes de lutte contre le cancer ? » a déclaré Nathaniel Oberholtzer, MD/Ph.D. étudiant qui a travaillé dans le laboratoire de Shikhar Mehrotra, Ph.D., co-responsable du programme de recherche en biologie et immunologie du cancer au MUSC Hollings Cancer Center et directeur scientifique du Centre de thérapie cellulaire du MUSC College of Medicine.
Il s’avère que le bon fonctionnement de l’appareil de Golgi a beaucoup à voir avec la capacité des lymphocytes T à tuer les cellules cancéreuses. Comprendre comment un axe de signalisation atténue le stress de Golgi, lui permettant ainsi de fonctionner correctement, indique une nouvelle cible thérapeutique possible que les chercheurs pourraient poursuivre pour renforcer les lymphocytes T. De plus, les recherches d'Oberholtzer montrent comment le Golgi pourrait être utilisé comme biomarqueur pour sélectionner les lymphocytes T les plus puissants pour l'immunothérapie.
Oberholtzer, en tant que premier auteur, et Mehrotra, en tant qu'auteur principal, ainsi qu'une équipe de scientifiques de Hollings, ont publié la recherche ce mois-ci dans Science Advances.
Les lymphocytes T, qui font partie du système immunitaire, peuvent tuer les cellules cancéreuses. Les cellules CAR-T sont des cellules T qui ont été modifiées en laboratoire pour se concentrer sur les protéines à la surface des cellules cancéreuses d'un individu. Les cellules CAR-T sont fabriquées sur mesure pour chaque patient.
Les lymphocytes T et les lymphocytes CAR-T peuvent devenir « épuisés » dans le microenvironnement tumoral hostile. Le laboratoire de Mehrotra étudie les moyens de stimuler ces cellules afin qu'elles puissent combattre le cancer plus longtemps.
L’ensemble du microenvironnement tumoral est propice à la tumeur elle-même, mais pas aux autres cellules qui tentent d’y pénétrer. »
Shikhar Mehrotra, Ph.D., co-responsable du programme de recherche en biologie et immunologie du cancer au MUSC Hollings Cancer Center
Tout comme les humains, les cellules sont constamment soumises au stress : le stress dû aux réactions biochimiques déséquilibrées et le stress mécanique dû au mouvement. Le stress passager peut être bénéfique. Le fait de stresser vos muscles par l'exercice les renforce, et un stress passager sur les cellules peut les inciter à une réponse qui finit par les renforcer.
« Mais si ce stress reste là, ce qui est le cas dans le microenvironnement tumoral, les cellules sont simplement soumises à un stress continu, ce qui entraînera alors un phénotype très différent et la mort », a déclaré Mehrotra.
Cependant, les chercheurs ont découvert que le traitement de l’appareil de Golgi avec du sulfure d’hydrogène créait des lymphocytes T capables de supporter davantage de stress.
« Le sulfure d'hydrogène est une molécule de signalisation gazeuse présente dans presque tous les types de cellules de mammifères. Généralement, c'est un sous-produit de différents processus cellulaires, mais il a en fait été démontré qu'il joue également un rôle de signalisation très important », a déclaré Oberholtzer.
« Il peut modifier les protéines grâce à un processus appelé sulfhydratation, dans lequel il modifie les résidus de cystéine et peut modifier leur activité. »
Dans ce projet, Oberholtzer a découvert que ce processus de sulfhydratation, en modifiant une protéine appelée Prdx4 dans l'appareil de Golgi, confère une protection dans un contexte oxydatif.
« Lorsque vous êtes confronté aux facteurs de stress que le microenvironnement tumoral impose aux lymphocytes T, vous obtenez une perturbation ou une fragmentation de l'appareil de Golgi qui ne peut pratiquement pas faire son travail. Le sulfure d'hydrogène protège contre cette perturbation », a déclaré Oberholtzer. .
L’étude de cet effet protecteur a ensuite conduit les chercheurs à s’intéresser de plus près à l’appareil de Golgi lui-même.
« Essentiellement, si vous utilisez simplement l'appareil de Golgi comme simple marqueur, si les lymphocytes T ont beaucoup de Golgi plutôt que moins, ceux qui en ont plus sont beaucoup plus robustes pour tuer les cellules tumorales et contrôler les tumeurs », a expliqué Oberholtzer.
En utilisant la technologie de tri cellulaire de la ressource partagée de cytométrie en flux et de tri cellulaire de Hollings, les chercheurs ont trié les lymphocytes T en fonction de la quantité de Golgi qu'ils contenaient. Les 30 % supérieurs étaient étiquetés Golgi-hi et les 30 % inférieurs étaient étiquetés Golgi-lo.
« Fondamentalement, toutes les cellules qui expriment un Golgi élevé ont un phénotype très différent. Elles sont moins épuisées et sont beaucoup plus puissantes pour contrôler les tumeurs », a déclaré Mehrotra.
Ce travail préclinique suggère que trier les lymphocytes T en Golgi-hi et Golgi-lo et réinfuser uniquement les cellules Golgi-hi à un patient créerait de meilleures chances de contrôler la tumeur.
« À l'heure actuelle, nous travaillons sur des études de validation au Centre de thérapie cellulaire afin de pouvoir potentiellement démarrer un essai clinique pour voir si cela a également une capacité translationnelle », a déclaré Oberholtzer.
Des travaux supplémentaires sont également nécessaires pour comprendre le rôle du stress de Golgi lorsque tous les organites d'une cellule sont soumis à un stress en raison du microenvironnement tumoral.
