Regardez au plus profond de nos cellules, et vous constaterez que chacune a un génome identique – un ensemble complet de gènes qui fournit les instructions pour la forme et la fonction de nos cellules.
Mais si chaque modèle est identique, pourquoi une cellule oculaire ressemble-t-elle et agit-elle différemment d'une cellule cutanée ou d'une cellule cérébrale? Comment une cellule souche – la matière première avec laquelle nos cellules d'organes et de tissus sont fabriquées – sait-elle ce qu'elle doit devenir?
Dans une étude publiée le 8 juillet, les chercheurs de l'Université du Colorado à Boulder ont fait un pas de plus pour répondre à cette question fondamentale, concluant que l'ARN messager moléculaire (acide ribonucléique) joue un rôle indispensable dans la différenciation cellulaire, servant de pont entre nos gènes et le so -appelé des machines « épigénétiques » qui les activent et les désactivent.
Lorsque ce pont est manquant ou défectueux, les chercheurs rapportent dans la revue Génétique de la nature, une cellule souche en voie de devenir une cellule cardiaque n'apprend jamais à battre.
Le document arrive à un moment où les sociétés pharmaceutiques s'intéressent de plus en plus à l'ARN. Et, bien que la recherche soit jeune, elle pourrait finalement éclairer le développement de nouvelles thérapies ciblées sur l'ARN, des traitements contre le cancer aux thérapies pour les anomalies cardiaques.
Tous les gènes ne sont pas exprimés tout le temps dans toutes les cellules. Au lieu de cela, chaque type de tissu possède son propre programme épigénétique qui détermine quels gènes sont activés ou désactivés à tout moment. Nous avons déterminé en détail que l'ARN est un maître régulateur de ce silençage épigénétique et qu'en l'absence d'ARN, ce système ne peut pas fonctionner. C'est essentiel pour la vie. «
Thomas Cech, coauteur principal, lauréat du prix Nobel et professeur distingué de biochimie
Les scientifiques savent depuis des décennies que, bien que chaque cellule ait des gènes identiques, les cellules de différents organes et tissus les expriment différemment. L'épigénétique, ou la machinerie qui active ou désactive les gènes, rend cela possible.
Mais le fonctionnement de ces machines n'est toujours pas clair.
En 2006, John Rinn, maintenant professeur de biochimie à CU Boulder et co-auteur principal du nouveau document, a proposé pour la première fois que l'ARN – le frère souvent ignoré de l'ADN (acide désoxyribonucléique) – pourrait être la clé.
Dans un article de référence dans Cell, Rinn a montré qu'à l'intérieur du noyau, l'ARN s'attache à un groupe replié de protéines appelé complexe répressif polycomb (PRC2), qui est censé réguler l'expression des gènes. De nombreuses autres études ont depuis trouvé la même chose et ajouté que différents ARN se lient également à différents complexes protéiques.
La question très controversée: est-ce vraiment important pour déterminer le sort d'une cellule?
Pas moins de 502 articles ont été publiés depuis. Certains ARN déterminés sont essentiels en épigénétique; d'autres ont rejeté au mieux son rôle de tangentiel.
Ainsi, en 2015, Yicheng Long, biochimiste et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Cech, a décidé de poser à nouveau la question en utilisant les derniers outils disponibles. Après une rencontre fortuite dans une salle de pause de l'Institut BioFrontiers où leurs deux laboratoires sont hébergés, Long a croisé Taeyoung Hwang, un biologiste informatique du laboratoire de Rinn.
Un partenariat unique est né.
« Nous avons pu utiliser des approches de science des données et une informatique de haute puissance pour comprendre les modèles moléculaires et évaluer le rôle de l'ARN d'une manière nouvelle et quantitative », a déclaré Hwang, qui avec Long est co-premier auteur du nouveau document.
En laboratoire, l'équipe a ensuite utilisé une simple enzyme pour éliminer tout l'ARN des cellules afin de comprendre si la machinerie épigénétique avait encore trouvé son chemin vers l'ADN pour faire taire les gènes. La réponse a été «non».
« L'ARN semblait jouer le rôle de contrôleur de la circulation aérienne, guidant l'avion – ou le complexe protéique – au bon endroit sur l'ADN pour atterrir et faire taire les gènes », a déclaré Long.
Pour une troisième étape, ils ont utilisé la technologie d'édition de gènes connue sous le nom de CRISPR pour développer une lignée de cellules souches destinées à devenir des cellules du muscle cardiaque humain mais dans lesquelles le complexe protéique PRC2 était incapable de se lier à l'ARN. Essentiellement, l'avion n'a pas pu se connecter au contrôle du trafic aérien et a perdu son chemin, et le processus s'est effondré.
Au jour 7, les cellules souches normales avaient commencé à ressembler et à agir comme des cellules cardiaques. Mais les cellules mutantes n'ont pas battu. Notamment, lorsque le PRC2 normal a été restauré, ils ont commencé à se comporter plus normalement.
« Nous pouvons maintenant dire, sans équivoque, que l'ARN est essentiel dans ce processus de différenciation cellulaire », a déclaré Long.
Des recherches antérieures ont déjà montré que les mutations génétiques chez l'homme qui perturbent la capacité de l'ARN à se lier à ces protéines augmentent le risque de certains cancers et anomalies cardiaques fœtales. En fin de compte, les chercheurs envisagent un jour où des thérapies ciblées sur l'ARN pourraient être utilisées pour résoudre ces problèmes.
« Ces résultats ouvriront une nouvelle étape scientifique montrant un lien inextricable entre l'épigénétique et la biologie de l'ARN », a déclaré Rinn. « Ils pourraient avoir de vastes implications pour comprendre et combattre la maladie humaine à l'avenir. »
La source:
Université du Colorado à Boulder
Référence de la revue:
Long, Y., et al. (2020) L'ARN est essentiel pour l'occupation et la fonction de la chromatine PRC2 dans les cellules souches pluripotentes humaines. Génétique de la nature. doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x.
