L'ARN ribosomal (ARNr) est un type de molécule et un élément constitutif clé du ribosome, la machinerie de fabrication des protéines de la cellule. L’ARNr représente une grande partie de l’ARN d’une cellule et il est crucial pour la vie.
C’est essentiellement l’une des molécules les plus importantes dont nous disposons. Mais pendant près de sept décennies, nous avons pensé que l’ARNr n’était pertinent que pour le ribosome. »
Isidore Rigoutsos, PhD, chercheur, Thomas Jefferson University
Aujourd'hui, une nouvelle étude du laboratoire du Dr Rigoutsos montre que les séquences d'ARNr de plusieurs organismes contiennent des modèles spéciaux uniques à chaque organisme et partagés principalement avec les gènes du système nerveux. Chez l’homme, ces modèles se retrouvent dans des gènes ayant des liens connus avec des maladies cérébrales, notamment l’autisme, le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH), le trouble bipolaire et la schizophrénie.
Les séquences génétiques, qu’il s’agisse d’ADN ou d’ARN, sont constituées d’éléments constitutifs appelés nucléotides. Certains ARN seront utilisés comme modèles pour construire des protéines, tandis que d’autres ne le seront pas. Étant donné que la composition de ces séquences génétiques détermine le fonctionnement d’une cellule, les chercheurs y recherchent depuis longtemps des modèles pour découvrir des indices. Le Dr Rigoutsos compare l'identification de ces modèles à la détermination des mots d'une langue inconnue.
« Si vous considérez chaque séquence d'ARNr comme une « phrase », alors les nucléotides sont les lettres qui composent cette phrase », explique le Dr Rigoutsos. « Si vous parvenez à trouver un « motif », c'est-à-dire une combinaison de nucléotides qui se répète fréquemment, il est raisonnable de supposer que vous avez trouvé un mot, mais que vous ne connaissez pas encore la signification du mot ni son but dans une phrase. »
Le Dr Rigoutsos et son équipe ont analysé la séquence d'un génome humain complet récemment publié et ont découvert des « motifs » dans les séquences d'ARNr qui étaient le plus souvent répétées dans les gènes du système nerveux. Les gènes qui contenaient ces motifs comprenaient beaucoup plus de gènes à risque d'autisme, de TDAH, de schizophrénie et de trouble bipolaire que ce à quoi on pourrait s'attendre par hasard. De plus, plusieurs copies de ces motifs dans le génome humain chevauchaient des variantes de risque de troubles cérébraux précédemment identifiées grâce à des études d'association à l'échelle du génome.
« Nous étions ravis d'avoir découvert ces liens logiques. Mais nous nous demandions si ce que nous observions se limitait au génome humain », explique le Dr Rigoutsos. Ainsi, les chercheurs ont effectué les mêmes analyses sur les génomes des souris, des mouches des fruits et des vers. L’équipe a trouvé des motifs analogues dans les ARNr de ces organismes. Même si les séquences de motifs réels différaient d'un organisme à l'autre, les motifs se répétaient le plus souvent dans chacun des gènes du système nerveux de l'organisme, tout comme chez l'homme.
« Les ARNr sont des séquences soigneusement conçues et optimisées, et tout d'un coup, nous en trouvons des morceaux à des endroits auxquels nous ne nous attendions pas », a déclaré le Dr Rigoutsos. « Il est remarquable de voir la même configuration se répéter dans différents génomes au cours de centaines de millions d'années d'évolution. »
On ne sait pas encore comment ces séquences d’ARNr pourraient influencer ces troubles. Cependant, le Dr Rigoutsos affirme que les résultats suggèrent l’importance d’élargir le réseau. « Dans l'autisme, par exemple, la plupart des travaux se sont concentrés sur l'étude de la fonction des gènes à risque qui codent pour les protéines », explique-t-il. « Notre analyse suggère qu'une autre source de perturbation pourrait résider dans la manière dont ces gènes sont régulés par du matériel génétique non codant pour des protéines, comme l'ARNr. »
De plus, étant donné que les motifs sont spécifiques à un organisme, certains aspects de cette régulation pourraient être propres aux humains et, par conséquent, notre compréhension grâce aux modèles animaux pourrait être limitée. « Nous espérons que nos résultats offriront un nouveau point de vue pour étudier les processus moléculaires à l'origine de ces troubles cérébraux. »
Les résultats pourraient également expliquer pourquoi la schizophrénie, le trouble bipolaire, le TDAH et l'autisme sont souvent comorbides – ils pourraient être liés par l'axe découvert par cette recherche qui relie l'architecture génomique, les ARNr et de nombreux gènes à risque pour ces conditions.
Le travail a été soutenu par l’Université Thomas Jefferson.
