Les mutations d'un gène connu sous le nom de CPD jouent un rôle crucial dans une forme rare de surdité congénitale, a découvert une équipe internationale de chercheurs. Des scientifiques de l'Université de Chicago, de l'Université de Miami et de plusieurs institutions de Turquie ont publié leurs conclusions dans le Journal d'investigation cliniquemontrant que le mécanisme par lequel le gène, généralement associé à l'altération des protéines, affecte également l'oreille interne. L'équipe a également identifié deux approches potentielles pour traiter la maladie.
Cette étude est passionnante car nous avons découvert une nouvelle mutation génétique liée à la surdité et, plus important encore, nous avons une cible thérapeutique qui peut réellement atténuer cette maladie. »
Rong Grace Zhai, PhD, auteur principal, professeur Jack Miller pour l'étude des maladies neurologiques en neurologie à UChicago
Bien que l’étude se soit concentrée sur des individus présentant une rare combinaison de mutations du gène CPD, les implications pourraient être plus larges si des mutations uniques étaient liées à une perte auditive liée à l’âge, a-t-elle ajouté.
Le lien entre le DPC et la perte auditive
Les chercheurs se sont d'abord concentrés sur le gène CPD après avoir identifié une combinaison distincte de mutations dans trois familles non apparentées de Turkiye avec une forme congénitale de surdité connue sous le nom de surdité neurosensorielle, ou SNHL.
Cette maladie, héréditaire et généralement diagnostiquée dès la petite enfance, entraîne une perte auditive permanente et est considérée comme irréversible. Bien que l’audition puisse être améliorée grâce aux appareils auditifs et aux implants cochléaires, il n’existe actuellement aucun traitement médical disponible pour la maladie elle-même.
Lorsque les scientifiques ont analysé une base de données génétiques, ils ont découvert que d’autres personnes présentant des mutations CPD présentaient également des signes de perte auditive précoce.
Cellules sensorielles vulnérables à l’épuisement de l’arginine
Les chercheurs ont mené une étude sur des souris pour mieux comprendre comment le gène CPD influence l’audition. Normalement, le gène CPD code pour une enzyme qui produit l'acide aminé arginine, qui à son tour produit de l'oxyde nitrique, un neurotransmetteur important qui aide à envoyer des signaux à travers le système nerveux. En étudiant l'oreille interne de la souris, semblable à celle des humains, les scientifiques ont découvert que des mutations du gène CPD perturbaient cette voie, entraînant un stress oxydatif et la mort cellulaire des cellules sensorielles de l'oreille, en particulier des poils délicats qui détectent les ondes sonores.
« Il s'avère que le CPD maintient le niveau d'arginine dans les cellules ciliées pour permettre une cascade de signalisation rapide en générant de l'oxyde nitrique », a expliqué Zhai. « Et c'est pourquoi, bien qu'elles soient exprimées de manière omniprésente dans d'autres cellules du système nerveux, ces cellules ciliées en particulier sont plus sensibles ou vulnérables à la perte de CPD. »
Un modèle de mouche des fruits montre les avantages du traitement
L’équipe a également utilisé les mouches des fruits comme modèle pour étudier les effets des changements de CPD. Ils ont découvert que les mouches des fruits présentant des mutations CPD présentaient des changements de comportement compatibles avec des lésions de l'oreille interne, comme une perte auditive et des problèmes d'équilibre.
Enfin, les chercheurs ont testé deux approches pour traiter la voie perturbée : des suppléments d'arginine pour compenser la perte d'arginine due à la mutation CPD, et le médicament sildénafil (Viagra), dont ils savaient qu'il stimulerait l'une des voies affectées par la perte d'oxyde nitrique. Les deux approches ont amélioré la survie cellulaire des cellules des patients et réduit les comportements de perte auditive chez les mouches des fruits.
« Ce qui rend cela vraiment impactant, c'est que non seulement nous comprenons le mécanisme cellulaire et moléculaire sous-jacent à ce type de surdité, mais que nous avons également trouvé une voie thérapeutique prometteuse pour ces patients. C'est un bon exemple de nos efforts pour réutiliser les médicaments approuvés par la FDA pour traiter les maladies rares », a déclaré Zhai.
L'étude démontre également la valeur des modèles de mouches des fruits pour étudier les maladies neurologiques, notamment les affections liées à l'âge, a noté Zhai. « Ils nous donnent la capacité non seulement de comprendre la pathologie de la maladie, mais également d'identifier des approches thérapeutiques », a-t-elle déclaré.
Ensuite, les chercheurs prévoient de mener des études supplémentaires pour mieux comprendre la voie de signalisation de l’oxyde nitrique et son rôle dans le système sensoriel de l’oreille interne. Ils souhaitent également étudier la prévalence des mutations CPD dans des populations plus larges.
« Combien de personnes sont porteuses de variantes de ce gène et existe-t-il une susceptibilité à la surdité ou à une perte auditive liée à l'âge ? » dit-elle. « En d'autres termes, est-ce un facteur de risque pour d'autres types de neuropathie sensorielle ? »
