De nombreux cas de troubles du spectre autistique (TSA) peuvent résulter de problèmes dans les cellules immunitaires qui fonctionnent normalement pour réduire les connexions cérébrales inutiles au début de la vie, suggère une nouvelle étude dirigée par des scientifiques de Scripps Research.
L'étude, publiée mardi dans Communications Nature, ont examiné les effets d'un ensemble de mutations génétiques qui représentent un petit pourcentage des troubles de l'autisme. Ces mutations sont connues pour provoquer une surproduction générale de nombreuses protéines dans les cellules cérébrales, mais comment cette surproduction conduit à des comportements autistes est un mystère.
Les scientifiques ont trouvé des preuves que l'effet le plus pertinent de cette surproduction de protéines se produit dans les cellules immunitaires à base de cerveau appelées cellules microgliales. Ces cellules élaguent normalement les connexions cérébrales inutiles, ou synapses, à mesure que le cerveau se développe pendant l'enfance.
Travaillant chez la souris, les scientifiques ont déterminé que la surproduction de protéines altère les cellules microgliales d'une manière qui entrave leur fonction d'élagage des synapses, mais uniquement chez les hommes, conduisant à des déficits de comportement social semblables à l'autisme.
La conclusion concorde avec l'observation de longue date que les troubles de l'autisme sont quatre à cinq fois plus répandus chez les hommes que chez les femmes. Il est également conforme aux preuves récentes selon lesquelles, chez les personnes atteintes de TSA, le cerveau présente généralement un nombre de synapses plus élevé que la normale.
Notre étude suggère que les déficiences de la microglie jouent un rôle clé dans le développement des comportements autistiques, au moins dans certains cas, et peuvent aider à expliquer la prévalence plus élevée des troubles de l'autisme chez les hommes. Cela, à son tour, suggère que la microglie pourrait être une bonne cible pour les futurs médicaments qui préviennent ou traitent les troubles du spectre autistique. «
Baoji Xu, Ph.D., auteur principal de l'étude, professeur au Département de neurosciences de Scripps Research
On estime que les TSA sont observés chez 2,4% des garçons et 0,5% des filles. Ils impliquent une variété d'anomalies, notamment des déficits de compétences sociales, des comportements répétitifs et des hypersensibilités aux sons et à la lumière. La recherche suggère que ces troubles sont en grande partie génétiques mais peuvent être causés par des anomalies dans une variété de gènes différents agissant seuls ou en combinaison. À ce jour, plus de 100 mutations et variantes de gènes ont été liées aux TSA.
Un ensemble d'anomalies génétiques liées à l'autisme – qui incluent des mutations dans les gènes PTEN, TSC1, TSC2 et FMR1 – représente environ 3% des cas de TSA. L'effet commun de ces anomalies est de perturber une voie qui régule normalement le niveau de production de protéines dans les cellules, permettant à la production de protéines d'augmenter.
Xu et son équipe ont cherché à déterminer s'il existe un type de cellule particulier dans le cerveau qui explique le lien entre la production élevée de protéines et les comportements de type TSA. Ils ont conçu des souris pour produire – dans un seul type de cellule à la fois – des niveaux anormalement élevés d'un facteur de production de protéines appelé eIF4E. On pense qu'un niveau élevé d'eIF4E est l'un des événements courants qui relie PTEN, TSC1 et d'autres mutations de l'autisme qui augmentent la production de protéines.
L'équipe a découvert que lorsque des niveaux élevés d'eIF4E se produisent dans les cellules microgliales, les souris développent des anomalies de type TSA dans le comportement social, ainsi que des déficits cognitifs et des comportements répétitifs. Curieusement, bien que la production de protéines ait augmenté dans les cellules microgliales des souris mâles et femelles, les anomalies de type TSA ne se sont produites que chez les souris mâles.
Les mêmes anomalies comportementales n'ont pas été observées du tout lorsque les niveaux élevés d'eIF4E se sont produits dans les neurones ou dans les cellules auxiliaires appelées astrocytes, bien que les souris dont les neurones avaient des niveaux élevés d'eIF4E aient montré des comportements plus anxiogènes.
Les chercheurs ont examiné les cellules microgliales affectées pour trouver des indices sur la façon dont une synthèse élevée des protéines dans ces cellules pourrait entraîner des changements de comportement de type TSA. Ils ont constaté que chez les jeunes souris mâles, les cellules microgliales dans d'importantes régions du cerveau, y compris le cortex préfrontal médian, l'hippocampe et le striatum, étaient significativement plus grandes et également plus nombreuses, tandis que chez les femelles, ces changements étaient beaucoup plus subtils et transitoires.
La microglie pendant le développement du cerveau élague normalement les synapses inutilisées ou non désirées. Xu et ses collègues ont découvert que chez les souris mâles de type TSA avec eIF4E microglial élevé, il y avait plus de synapses que la normale, ce qui suggère un déficit d'élagage – un schéma qui serait également largement présent chez les personnes autistes.
La microglie affectée chez les souris a montré des profils d'activité des gènes indiquant une capacité accrue à tailler les synapses. Cependant, les expériences ont également révélé que les cellules n'avaient pas la motilité habituelle ou la capacité de mouvement qui leur permettrait de remplir leurs fonctions d'élagage des synapses. Xu et ses collègues soupçonnent que cette réduction de la motilité microgliale pourrait être le facteur le plus important, de sorte que, dans l'ensemble, les capacités d'élagage des synapses des cellules sont altérées, entraînant des changements cérébraux de type TSA.
Les chercheurs poursuivent maintenant des études pour découvrir précisément pourquoi les augmentations de protéines affectent beaucoup plus la microglie chez les hommes que chez les femmes. Cette découverte pourrait s'avérer être une pièce importante du puzzle des différences sexuelles dans l'autisme – et pourrait suggérer de nouvelles cibles pour les traitements de l'autisme.
La source:
Institut de recherche Scripps
Référence de la revue:
Xu, Z., et al. (2020) Une synthèse élevée des protéines dans la microglie provoque des aberrations synaptiques et comportementales de type autisme. Communications Nature. doi.org/10.1038/s41467-020-15530-3.
