Une nouvelle étude révèle comment le β-hydroxybutyrate du corps cétonique peut stopper l'accumulation de protéines toxiques, ouvrant ainsi la voie à des thérapies innovantes contre la maladie d'Alzheimer et les dysfonctionnements cérébraux liés au vieillissement.
Étude : le β-hydroxybutyrate est un régulateur métabolique de la protéostase dans le cerveau des personnes âgées et atteintes de la maladie d'Alzheimer. Crédit d’image : Shutterstock IA
Dans une étude récente publiée dans la revue Chimie et biologiedes chercheurs du Buck Institute for Research on Aging aux États-Unis ont examiné l'influence du β-hydroxybutyrate (βHB), un corps cétonique, sur l'homéostasie des protéines dans le vieillissement et la maladie d'Alzheimer. Ils ont exploré le rôle du βHB dans la régulation de la solubilité des protéines instables et mal repliées, en particulier les protéines liées à la neurodégénérescence telles que l'amyloïde-β, à travers divers modèles.
Sommaire
Arrière-plan
Le vieillissement et la maladie d'Alzheimer sont marqués par une homéostasie protéique et un métabolisme énergétique cérébral perturbés, qui contribuent à l'accumulation de protéines mal repliées telles que la protéine tau et l'amyloïde-β. Ces oligomères solubles peuvent déclencher des cascades toxiques, se propageant dans le cerveau et accélérant la progression de la maladie. Les stratégies thérapeutiques actuelles, telles que les traitements par anticorps ciblant les oligomères amyloïdes-β, ont montré un succès modeste mais ne parviennent pas à s’attaquer aux mécanismes sous-jacents de l’homéostasie ou de la protéostasie des protéines.
Les corps cétoniques, dont le βHB, sont de petits métabolites produits pendant la cétose. Connus pour leur rôle dans la production d’énergie, ils régulent également les processus cellulaires tels que l’autophagie et l’inflammation. De nouvelles preuves précliniques suggèrent que le βHB interagit directement avec les structures protéiques, ciblant et remodelant sélectivement les protéines mal repliées. Alors que les régimes cétogènes et les cétones exogènes améliorent les résultats cognitifs dans la maladie d'Alzheimer et le vieillissement, les mécanismes moléculaires précis derrière les effets du βHB sur l'agrégation et la clairance des protéines restent flous jusqu'à présent.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé in vitro, ex vivoet in vivo expériences et modèles pour étudier les effets du βHB sur la solubilité et les mécanismes de clairance des protéines. Les chercheurs ont d'abord examiné la capacité du βHB à induire l'insolubilité des protéines en utilisant de l'albumine sérique bovine mal repliée à la chaleur comme protéine modèle. Cette étape a révélé la capacité du βHB à se lier sélectivement aux protéines mal repliées sans modification covalente. De plus, des tests d'insolubilité utilisant différentes concentrations de βHB et une centrifugation ont été effectués pour séparer les fractions protéiques solubles des fractions insolubles.
Les chercheurs ont également effectué ex vivo des expériences impliquant des lysats de cerveau de souris âgées, dans lesquelles ils ont isolé des protéines cytosoliques pour tester les effets sélectifs du βHB sur les protéines mal repliées. Les protéines ont été analysées par spectrométrie de masse pour identifier les cibles βHB. Des informations structurelles et fonctionnelles ont également été obtenues en utilisant la fluorescence de la thioflavine T pour mesurer les changements dans la teneur en feuilles β, une caractéristique structurelle de l'agrégation des protéines.
En plus, in vivo des études ont été menées dans lesquelles des souris âgées ont été traitées avec l'ester cétonique bis-hexanoyl 1,3-butanediol (BH-BD) pour élever les niveaux de βHB. De plus, des protocoles de fractionnement séquentiel de détergents ont été appliqués à des échantillons de cerveau pour isoler « l'insolublome », l'ensemble des protéines insolubles. Les chercheurs ont également effectué des analyses protéomiques pour détecter les changements dans la solubilité des protéines et identifier les voies enrichies.
De plus, pour tester les conséquences fonctionnelles de l’insolubilité induite par le βHB, les chercheurs ont utilisé des modèles de Caenorhabditis elegans conçus pour exprimer l’amyloïde-β humain. Ces tests ont suivi la paralysie et la neurotoxicité induites par l'amyloïde afin de corréler les changements structurels des protéines avec les résultats pour la santé de l'organisme. De plus, la viabilité neuronale et l'agrégation amyloïde ont également été mesurées dans des cellules de neuroblastome en culture traitées avec du βHB.
Enfin, les analyses bioinformatiques ont permis de mieux comprendre les voies moléculaires et les domaines protéiques liés aux effets protéostatiques du βHB, y compris son rôle dans le ciblage des protéines liées à la neurodégénérescence pour la dégradation. Ensemble, ces méthodes ont fourni un cadre complet pour explorer le potentiel du βHB en tant que modulateur de la protéostase dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives.
Résultats
Les chercheurs ont découvert que le βHB régule sélectivement la solubilité des protéines, en ciblant explicitement les protéines mal repliées et sujettes à l'agrégation associées à la neurodégénérescence. En utilisant de l'albumine sérique bovine mal repliée à la chaleur, il a été démontré que le βHB induisait l'insolubilité des protéines sans affecter le pH ni dépendre de modifications covalentes. De plus, cet effet a été reproduit dans des lysats cérébraux de souris âgées, où le βHB a insolubilisé sélectivement les protéines liées à la neurodégénérescence, notamment l'amyloïde-β.
De plus, l'analyse protéomique a révélé que l'insolubilité induite par le βHB affectait principalement les protéines possédant des domaines structurels spécifiques liés à l'agrégation, tels que les feuillets β. Les analyses d'enrichissement des voies ont également mis en évidence l'implication de processus liés à la neurodégénérescence et de mécanismes de dégradation des protéines cellulaires, tels que l'autophagie et la protéolyse médiée par l'ubiquitine.
Par ailleurs, le in vivo des expériences ont montré que la supplémentation en esters cétoniques chez des souris âgées augmentait les niveaux de βHB dans le cerveau, ce qui remodelait l'insolublome cérébral. L’exposition subchronique au βHB a facilité l’élimination des protéines hautement insolubles du cerveau, les déplaçant vers des états moins agrégés et favorisant leur dégradation. Notamment, ces changements étaient plus prononcés dans les protéines liées à la fonction synaptique et à la neurodégénérescence.
De plus, des tests fonctionnels ont démontré que le βHB réduisait l’agrégation de l’amyloïde-β et la cytotoxicité dans les cellules de neuroblastome. Dans C. elegans modèles, il a été constaté que le βHB améliore la paralysie induite par l’amyloïde et préserve l’intégrité neuronale, soutenant ainsi son potentiel thérapeutique. Ces résultats ont confirmé que les effets protecteurs du βHB étaient indépendants de la génération d'ATP, établissant ainsi un mécanisme métabolique distinct.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a montré que le βHB était un régulateur important de l’homéostasie des protéines, ciblant spécifiquement les protéines mal repliées et associées à la neurodégénérescence. En induisant l'insolubilité et en favorisant la clairance, il a été démontré que le βHB fournit un mécanisme de protection contre l'agrégation pathologique des protéines. Ces résultats suggèrent que l'exploitation des effets protéostatiques du βHB pourrait constituer une stratégie prometteuse pour lutter contre le dysfonctionnement protéique lié au vieillissement et traiter les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer. L'étude met en valeur le potentiel du βHB pour le développement thérapeutique, même si des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement ses implications à long terme chez l'homme.
