Chaque année, le cancer du poumon tue plus de 100 000 personnes aux États-Unis. Le tabagisme est le principal facteur de risque de cancer du poumon, mais d’autres expositions environnementales peuvent également contribuer à la maladie.
Dans une avancée qui pourrait aider à prévenir certains de ces décès par cancer du poumon, des chercheurs du MIT ont montré que le blocage d’une enzyme impliquée dans l’inflammation pulmonaire semble réduire le risque de développer des tumeurs.
Les chercheurs ont découvert que cette enzyme, la caspase-1, est active dans le développement de tumeurs chez la souris. Lorsqu’ils ont traité les souris avec un médicament à petite molécule qui inhibe la caspase-1, les souris étaient beaucoup moins susceptibles de développer des tumeurs pulmonaires.
Ce médicament a déjà fait l’objet d’essais cliniques pour d’autres maladies, et les chercheurs espèrent désormais le tester comme médicament préventif chez les personnes présentant un risque élevé de cancer du poumon.
« Si vous regardez les décès par cancer dans le monde, le cancer du poumon est la cause de la plupart d’entre eux, et la plupart sont dus au tabagisme. De plus, les personnes qui n’ont jamais fumé se présentent avec un cancer du poumon. Vous pouvez imaginer un avenir dans lequel vous passerez un test et si vous êtes jugé à haut risque, vous prendrez un traitement préventif. Ce concept s’appelle l’interception du cancer, et il pourrait aider des millions de personnes », déclare Sangeeta Bhatia, professeure John et Dorothy Wilson de sciences et technologies de la santé et de génie électrique et informatique. Science au MIT et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et de l’Institute for Medical Engineering and Science (IMES).
Bhatia est l’auteur principal de la nouvelle étude, qui paraît aujourd’hui dans Avancées scientifiques. Cathy Wang PhD ’26 est l’auteur principal de l’article.
Bloquer l’inflammation
La prévention du cancer du poumon chez les patients à haut risque pourrait réduire considérablement le nombre de décès liés à cette maladie. En 2017, un essai clinique mené par Novartis a donné une idée alléchante selon laquelle le ciblage de l’inflammation pulmonaire pourrait prévenir certains cas de cancer du poumon. Cet essai, connu sous le nom de CANTOS, visait à examiner si un médicament anti-inflammatoire – un anticorps qui bloque la cytokine IL-1 bêta – pouvait réduire le risque d’accidents vasculaires cérébraux et de crises cardiaques. De manière inattendue, les chercheurs ont découvert que ce traitement entraînait une diminution des taux de cancer du poumon chez un sous-ensemble de personnes.
Des essais ultérieurs ont montré que l’anticorps avait peu d’effet chez les patients présentant un cancer du poumon établi, mais les chercheurs explorent toujours la possibilité de l’utiliser pour prévenir la progression du cancer du poumon chez les patients à haut risque. Une étude récente du laboratoire Swanton du Francis Crick Institute a identifié un ensemble de protéines, à travers plusieurs voies biologiques et types de cellules, qui pourraient être utilisées pour prédire quels patients répondraient au traitement par un anticorps bêta-IL-1.
L’IL-1 bêta nécessite que le clivage de la protéase soit converti en sa forme mature et active. Ainsi, Bhatia et son équipe se sont demandés si des enzymes appelées protéases, qui clivent d’autres protéines, pourraient être impliquées dans la voie inflammatoire qui inclut l’IL-1 bêta.
Depuis plusieurs années, le laboratoire de Bhatia développe des outils pour suivre et visualiser les protéases, puisque l’activité de ces enzymes peut contribuer au développement du cancer. Les protéases peuvent aider les cellules tumorales à s’échapper de leur emplacement d’origine en coupant les protéines de la matrice extracellulaire, et elles jouent également un rôle essentiel en guidant la migration des cellules inflammatoires, ce qui peut influencer la croissance tumorale et le ciblage du système immunitaire.
En trouvant des moyens de détecter ces enzymes, le laboratoire de Bhatia a créé des nanocapteurs de diagnostic pour le cancer et d’autres maladies. Les capteurs sont constitués de nanoparticules décorées de peptides qui peuvent être clivés par certaines protéases, révélant ainsi le moment où les protéases sont actives dans un tissu ou un état pathologique particulier.
En plus de leur rôle dans le cancer, les protéases sont connues pour être impliquées dans la régulation de l’inflammation. Dans leur nouvelle étude, Bhatia et ses collègues ont adapté leurs nanocapteurs pour identifier les protéases susceptibles de participer aux voies inflammatoires médiées par l’IL-1 bêta.
« Nous savons que les protéases sont très importantes dans l’inflammation et nous voulions identifier celles qui pourraient être les plus actives au début du développement du cancer du poumon », explique Wang.
Pour cette étude, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris développé par Tyler Jacks, professeur de biologie David H. Koch au MIT et membre de l’Institut Koch. Ce modèle, connu sous le nom de KPS, est conçu pour activer les mutations cancérigènes des gènes p53 et Kras. Les souris expriment également un peptide appelé SIINFEKL, qui aide à activer les cellules T et à stimuler l’inflammation des poumons.
Les chercheurs ont conçu leurs expériences pour leur permettre de modéliser un risque accru de cancer, avant que la formation de tumeur ne soit détectable. Cinq semaines après avoir induit les mutations cancérigènes, les chercheurs ont injecté à certaines souris un anticorps qui bloque l’IL-1 bêta, tandis que d’autres n’ont pas été traitées. Trois semaines plus tard, les chercheurs ont utilisé leurs nanocapteurs pour détecter les protéases actives dans les poumons.
Ces expériences ont montré que chez les souris non traitées, qui ont toutes développé des tumeurs pulmonaires, la caspase-1 était très active. Cependant, chez les souris traitées, qui présentaient moins de tumeurs, l’activité de la caspase-1 était significativement réduite. Les chercheurs ont également découvert que chez les souris non traitées, la caspase-1 active se trouvait principalement dans les tumeurs du poumon, et non dans les tissus sains voisins.
En collaboration avec Lecia Sequist, professeur de médecine à la Havard Medical School et médecin au Mass General Brigham, les chercheurs ont également analysé un petit nombre d’échantillons de liquide pulmonaire humain. Dans ces échantillons, ils ont également trouvé des niveaux plus élevés d’activité de la caspase-1 chez les patients atteints d’un cancer du poumon par rapport aux donneurs en bonne santé, malgré des antécédents de tabagisme fréquents.
Un médicament réutilisé
L’observation selon laquelle l’activité de la caspase-1 est liée à la voie de l’inflammation de l’IL-1 bêta n’était pas totalement surprenante, étant donné que l’IL-1 bêta elle-même nécessitait que le clivage de la protéase soit converti en sa forme mature et active. L’équipe du MIT a ensuite étudié si les inhibiteurs de la caspase-1 pourraient également fournir les mêmes effets protecteurs que les inhibiteurs de l’IL-1 bêta, voire les améliorer.
Avant que les tumeurs ne se développent, les chercheurs ont commencé à traiter les souris KPS à risque avec un inhibiteur de la caspase-1, un anticorps bêta-IL-1, ou les deux. Chez les souris ayant reçu les deux médicaments, près de 20 pour cent n’ont jamais développé de tumeur. Chez les souris ayant reçu soit l’inhibiteur de la caspase-1, soit l’anticorps IL-1 bêta seul, les tumeurs étaient beaucoup plus petites et moins nombreuses que chez les souris non traitées.
Contrairement aux anticorps, qui doivent être administrés par voie intraveineuse, les inhibiteurs de la caspase-1 peuvent être pris par voie orale, ce qui pourrait les rendre plus intéressants en tant que traitement préventif. Une autre opportunité offerte par ces médicaments est qu’ils ont déjà été testés dans le cadre d’essais cliniques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies.
« Ce qui est si intéressant dans l’utilisation de cet inhibiteur de la caspase-1, c’est qu’il a été testé sur des humains. Il a déjà fait l’objet d’études de sécurité et nous pensons qu’il pourrait potentiellement être réutilisé pour la prévention du cancer », explique Bhatia.
Les chercheurs espèrent tester le médicament dans le cadre d’un essai clinique, en utilisant potentiellement les biomarqueurs identifiés par l’équipe de Swanton pour identifier les sujets susceptibles de répondre au traitement par anticorps bêta IL-1.
Les auteurs de l’étude comprennent également les chercheurs du MIT Qian Zhong, Shih-Ting Wang, Carmen Martin-Alonso, Sofia Neaher, Sahil Patel, Tiziana Parisi, Jesse Kirkpatrick et Tyler Jacks.
L’étude a été financée par Johnson & Johnson, Upstage Lung Cancer par le biais du Koch Institute Frontier Research Program, du Virginia and DK Ludwig Fund for Cancer Research, du Marble Center for Cancer Nanomedicine du Koch Institute, de la subvention (de base) de soutien de l’Institut Koch du National Cancer Institute et d’une subvention de centre de base de l’Institut national des sciences de la santé environnementale.
