Des chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont identifié le rôle de la protéine TIMP2 associée à la jeunesse dans le soutien du bon fonctionnement des microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau.
Dans une étude publiée le 12 août dans Communications naturelles (https://doi.org/10.1038/s41467-026-74906-z), ils ont découvert que la perte de TIMP2 provoquait le développement de plusieurs caractéristiques des microglies associées au vieillissement et à la neurodégénérescence. À l’inverse, la restauration de TIMP2 dans le sang de souris âgées a amélioré la capacité des microglies à éliminer les débris et réduit les marqueurs moléculaires associés à l’inflammation et à d’autres états inadaptés.
Les résultats fournissent de nouvelles informations sur la manière dont les facteurs associés à la jeunesse peuvent influencer le vieillissement cérébral et suggèrent que TIMP2 pourrait aider à maintenir une fonction immunitaire saine dans le cerveau à mesure que les organismes vieillissent.
Le vieillissement est le facteur de risque connu le plus important de la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurodégénératifs, mais les changements biologiques qui rendent le cerveau vieillissant plus vulnérable à la maladie ne sont pas entièrement compris. Les microglies jouent un rôle essentiel dans le maintien de la santé du cerveau en éliminant les débris cellulaires, en soutenant les circuits neuronaux et en répondant aux blessures. Cependant, avec l’âge, les microglies peuvent devenir moins efficaces et adopter des états susceptibles de contribuer à l’inflammation et à une altération des fonctions cérébrales.
« TIMP2 facilite le bon fonctionnement des cellules immunitaires du cerveau », a déclaré Joseph M. Castellano, PhD, professeur agrégé de neurosciences au Centre Ronald M. Loeb pour la maladie d’Alzheimer et au Friedman Brain Institute de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï, et auteur correspondant de l’étude. « En soutenant la capacité des microglies à éliminer les débris et à limiter les réponses inadaptées, TIMP2 peut aider à restaurer certains aspects de la fonction microgliale qui sont compromis avec l’âge. Depuis que nos travaux précédents ont identifié TIMP2 comme un régulateur de la plasticité synaptique à travers la matrice extracellulaire, ces résultats suggèrent que ce facteur se situe à l’intersection de plusieurs processus essentiels au fonctionnement normal du cerveau. »
Les chercheurs, dont le premier auteur Brittany Hemmer, PhD, qui était alors étudiante diplômée au laboratoire Castellano, ont utilisé plusieurs modèles de souris pour étudier comment TIMP2 influence la biologie microgliale dans des cerveaux sains et âgés. Ceux-ci comprenaient des souris dépourvues de TIMP2 dans tout le corps, ainsi que des souris chez lesquelles TIMP2 était sélectivement délété des microglies ou des neurones. L’équipe a profilé l’expression des gènes à l’aide du séquençage de l’ARN d’un noyau unique du cerveau et a également utilisé une imagerie avancée et une technique d’échantillonnage cérébral appelée in vivo microdialyse, ainsi que des tests fonctionnels pour examiner les effets de TIMP2 sur les états microgliaux et la manipulation des débris.
Ils ont découvert que la suppression de TIMP2 faisait que les microglies présentaient des caractéristiques généralement associées au vieillissement et aux lésions cérébrales. Ceux-ci comprenaient des changements dans les marqueurs de l’activation cellulaire, une capacité altérée à éliminer les débris cellulaires et des signatures moléculaires associées à la sénescence cellulaire. La perte de TIMP2 s’est également accompagnée d’une augmentation des niveaux de protéines inflammatoires et liées au stress dans l’environnement extracellulaire du cerveau, mesurées à l’aide de in vivo microdialyse.
Les chercheurs ont ensuite testé si la supplémentation en TIMP2 pouvait inverser certains de ces changements liés à l’âge. Ils ont administré des injections systémiques de TIMP2 à des souris âgées et ont découvert que le traitement éloignait les microglies des états pro-inflammatoires et améliorait leur capacité à éliminer les débris.
Les résultats suggèrent que TIMP2 aide à réguler la manière dont les microglies répondent aux défis cérébraux, en soutenant les fonctions qui maintiennent un environnement neuronal sain tout en limitant les réponses potentiellement nocives. Les résultats indiquent également un lien moléculaire potentiel entre les facteurs systémiques associés à la jeunesse et le fonctionnement des cellules immunitaires innées dans le cerveau vieillissant.
« Bien que des études supplémentaires soient nécessaires, ces travaux fournissent de nouvelles informations sur la façon dont les facteurs associés à la jeunesse influencent les voies impliquées dans le vieillissement cérébral et les troubles neurologiques liés à l’âge, qui pourraient à terme éclairer les stratégies thérapeutiques », a ajouté le Dr Castellano.
Les chercheurs soulignent que l’étude a été menée sur des souris et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les résultats se traduisent chez les humains et si TIMP2 ou les voies qu’il régule pourraient éventuellement être ciblés pour modifier les changements cérébraux liés à l’âge.
Ce travail a été soutenu par l’Institut national sur le vieillissement (R01AG061382 (JMC), RF1AG072300 (JMC), 1F31AG079604-01A1 (BMH), T32AG049688 (BMH, SMP), R01AG061382-02S1 (JMC, SMP) et Cure Alzheimer’s Fund (JMC).
