Les médicaments biologiques ont transformé le traitement du cancer, des maladies auto-immunes, de la migraine, des troubles inflammatoires et de nombreuses autres maladies. Pourtant, leur utilisation croissante chez les femmes en âge de procréer constitue un défi clinique majeur dans la mesure où les anticorps thérapeutiques IgG sont activement transportés à travers le placenta jusqu’au fœtus en développement. Les preuves appuyant l’utilisation sûre de ces traitements pendant la grossesse restent limitées.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’Université d’Oslo et de l’hôpital universitaire d’Oslo, ainsi que des collaborateurs nationaux et internationaux, ont découvert que le placenta fait la distinction entre les anticorps et l’albumine, une découverte qui pourrait remodeler la conception future de médicaments biologiques avec une exposition fœtale réduite.
Publié dans Immunologie scientifiquel’étude démontre que bien que le récepteur Fc néonatal (FcRn) lie à la fois les anticorps IgG et l’albumine – les deux protéines les plus abondantes dans la circulation sanguine – le FcRn exprimé dans le placenta transporte sélectivement les IgG vers le fœtus tout en excluant largement l’albumine. Cette découverte résout une question de longue date en biologie placentaire et inspire la conception de médicaments biologiques à action prolongée avec une exposition fœtale minimale. D’autre part, le FcRn, exprimé par exemple par les cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, sauve à la fois les IgG et l’albumine de la dégradation intracellulaire, et leur confère ainsi une longue demi-vie plasmatique.
« Il s’agit avant tout d’une découverte du fonctionnement du placenta. Depuis des décennies, nous savons que le FcRn lie à la fois les IgG et l’albumine, mais seules les IgG atteignent le fœtus par un mécanisme dépendant du FcRn. Nous montrons que le placenta a une capacité remarquable à distinguer ces deux protéines solubles, révélant un niveau de sélectivité biologique jusqu’alors méconnu. », déclare le professeur Jan Terje Andersen, qui a dirigé l’étude à l’Université d’Oslo et à l’hôpital universitaire d’Oslo..
Pour découvrir le mécanisme, les chercheurs ont combiné des études sur des modèles de souris conventionnels et génétiquement humanisés avec un système avancé de perfusion placentaire humaine ex vivo utilisant des placentas donnés immédiatement après l’accouchement. Dans tous les modèles, les résultats étaient étonnamment cohérents : les anticorps IgG étaient transférés efficacement, alors que l’albumine ne l’était pas.
Les chercheurs ont ensuite profité de cette découverte pour créer une plateforme d’ingénierie d’un produit biologique de nouvelle génération. Ils ont découvert que la fusion de l’albumine avec des anticorps IgG thérapeutiques produisait des produits biologiques présentant à la fois une longue demi-vie plasmatique médiée par le FcRn et un transport placentaire considérablement réduit. Un effet encore plus important a été obtenu en fusionnant des fragments d’anticorps avec un variant d’albumine modifié (QMP) avec une liaison optimisée du FcRn humain, démontrant que le transfert placentaire réduit et la longue demi-vie plasmatique peuvent être ajustés grâce à une conception rationnelle des protéines.
Le concept a été validé dans des modèles de tissus placentaires humains et de maladies. Dans un modèle murin de thrombocytopénie allo-immune fœtale et néonatale (FNAIT) – une complication de grossesse potentiellement mortelle dans laquelle les anticorps maternels attaquent les plaquettes fœtales – les anticorps modifiés ont entraîné une exposition fœtale considérablement réduite et les effets indésirables associés chez la progéniture.
Les résultats répondent à un besoin non satisfait en croissance rapide. Alors que les anticorps monoclonaux IgG sont de plus en plus utilisés pour traiter les maladies chroniques qui affectent les femmes pendant leurs années de procréation, les décisions concernant le traitement pendant la grossesse impliquent souvent de mettre en balance les avantages du contrôle de la maladie et les risques pour le développement du fœtus.
« Plutôt que de se demander si les médicaments biologiques existants peuvent être utilisés sans danger pendant la grossesse, nos résultats montrent que nous pouvons désormais les concevoir différemment », dit Andersen.
« Le placenta transfère sélectivement les anticorps IgG protecteurs tout en empêchant le passage de l’albumine. En comprenant cela, nous avons désormais l’opportunité de développer une nouvelle génération de médicaments biologiques qui combinent une efficacité durable avec une sécurité améliorée pendant la grossesse. Cette étude montre comment les découvertes fondamentales en biologie peuvent directement inspirer la conception de meilleurs médicaments. Andersen conclut.
Financement
La recherche a été financée par le Conseil de recherche de Norvège, l’Autorité régionale de santé du sud-est de la Norvège, la Société norvégienne du cancer, la Fondation Novo Nordisk, l’Autorité régionale de santé de Norvège du Nord, le ministère saoudien de l’Éducation – Bourse du Roi Abdallah et l’Alliance pour la recherche sur le lupus et le NIH.
