Des chercheurs de l'École de médecine de l'ICAHN du mont Sinaï et des collaborateurs ont identifié une protéine précédemment négligée, EPAC1, comme un moteur clé de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF), une maladie chronique et progressive de la nuance pulmonaire. Leurs résultats, démontrés à travers les cultures cellulaires, les modèles précliniques et les échantillons de tissu pulmonaire humain, montrent que le blocage EPAC1 peut ralentir la progression de la maladie.
Publié dans le numéro en ligne du 7 juillet de Revue respiratoire européenne (https://doi.org/10.1183/13993003.02250-2024), le travail pourrait ouvrir la voie à une nouvelle classe de traitements pour aider les patients ayant cette condition actuellement incurable.
L'IPF est une maladie progressive, souvent mortelle dans laquelle les tissus pulmonaires deviennent épaissis et marqués au fil du temps, ce qui le rend de plus en plus difficile à respirer. Avec des options de traitement limitées disponibles aujourd'hui, les chercheurs ont recherché de nouvelles façons d'intervenir avant que des dommages irréversibles ne se produisent.
Nous étions motivés par le besoin urgent de nouvelles thérapies. Nous nous sommes concentrés sur EPAC1 parce que nous soupçonnons que cette protéine peu connue pourrait faire plus de mal qu'auparavant dans les poumons fibrotiques – et cela s'est avéré être le cas. «
Lahouaria Hadri, PhD, Co-Senior Auteur correspondant, professeur agrégé de sciences pharmacologiques et médecine (cardiologie), Icahn School of Medicine at Mount Sinai
En utilisant le tissu pulmonaire des patients IPF et des individus en bonne santé, ainsi que des modèles cellulaires et de souris, les chercheurs ont constaté que EPAC1 est significativement hyperactif dans les poumons fibrotiques. Lorsqu'ils ont génétiquement éliminé l'EPAC1 chez les souris ou traitent les souris et les tranches de tissu pulmonaire humain avec un médicament à petite molécule connu sous le nom d'AM-001, conçu pour inhiber la protéine, ils ont observé une réduction claire des cicatrices pulmonaires et de la fibrose.
« C'est la première fois que n'importe qui montre que EPAC1 joue un rôle nocif dans l'IPF et que le cibler avec un médicament peut aider », explique le Dr Hadri « , nous avons été particulièrement encouragés à voir ces effets protecteurs sur tous les modèles que nous avons testés à partir de cellules à des souris au tissu pulmonaire humain. »
Surtout, l'étude a également lié l'activité EPAC1 à un autre processus biologique connu sous le nom de «néddylation», qui serait impliqué dans la façon dont les protéines sont régulées dans l'IPF. Cette découverte ouvre une nouvelle avenue pour comprendre les fondements moléculaires de la maladie, disent les enquêteurs.
Bien qu'encourageants, les chercheurs avertissent qu'il s'agit de recherches précliniques à un stade précoce. Ils disent que beaucoup plus de travail, y compris les tests dans des modèles animaux plus importants et des essais cliniques éventuels, sont nécessaires avant que les inhibiteurs de l'EPAC1 comme AM-001 puissent être développés en thérapie pour les patients.
Pourtant, ils ont qualifié les résultats une étape encourageante vers le développement de traitements ciblés qui pourraient ralentir ou arrêter la progression de l'IPF, donnant aux patients plus de temps et de meilleure qualité de vie. Ensuite, l'équipe prévoit de tester AM-001 dans des modèles plus avancés et d'explorer ses effets sur d'autres types de cellules pulmonaires et voies moléculaires.
« Cette recherche jette les bases d'une toute nouvelle stratégie de traitement », explique le Dr Hadri. « En cas de succès, cela pourrait faire une réelle différence pour les personnes atteintes d'IPF, qui ont actuellement très peu d'options. »
L'article est intitulé «L'inhibition pharmacologique de EPAC1 protège contre la fibrose pulmonaire en bloquant la néddylation FoxO3A».
Les auteurs de l'étude, répertoriés dans le Journal, sont Katherine Jankowski, Sarah E. Lemay, Daniel Lozano-Ojalvo, Leticia Perez-Rodriguez, Mélanie Sauvaget, Sandra Breuils-Bonnet, Karina Formoso, Vineeta Jagana, Maria T. Ochoa, Shihong Zhang, Jagana, Maria T. Ochoa, Shihong Cortijo, Irene C. Turnbull, Steeve Provencher, Sébastien Bonnet, Jordi Ochando, Frank Lezoualc'h, Malik Bisserier et Lahouaria Hadri.
