Des scientifiques de la Duke-NUS Medical School et du National Heart Center Singapore (NHCS), en collaboration avec des collègues de Singapour et du Royaume-Uni, ont montré que la forme humaine de la protéine de signalisation interleukine 11 (IL-11) a un effet néfaste sur le foie humain. cellules – renversant une hypothèse antérieure selon laquelle il pourrait aider les foies endommagés par l’empoisonnement au paracétamol. Le résultat, publié la semaine dernière dans Science Médecine translationnelle, suggère que le blocage de la signalisation IL-11 pourrait avoir un effet réparateur.
Le paracétamol, également appelé acétaminophène, est un analgésique en vente libre largement disponible, et une surdose peut entraîner de graves dommages au foie et même la mort. C’est l’agent pharmaceutique le plus couramment impliqué dans l’exposition toxique à Singapour, tandis qu’au Royaume-Uni, 50 000 personnes par an se présentent aux services d’urgence avec une intoxication au paracétamol. Ils peuvent être traités avec un médicament appelé N-acétylcystéine s’il est administré dans les huit heures suivant le surdosage. Plus longtemps, cependant, et le seul recours peut être une greffe du foie.
Pour trouver des traitements pour la maladie, les scientifiques l’ont étudiée chez la souris. Leurs recherches ont montré que des doses excessives de paracétamol épuisent les antioxydants du foie. Cela entraîne des dommages aux protéines mitochondriales, déclenchant une cascade d’événements qui entraînent des dommages au foie et la mort des cellules hépatiques. D’autres études ont montré que l’administration d’un traitement anti-IL11 sous la forme d’un anticorps réversait non seulement les lésions hépatiques, mais favorisait également la régénération du foie et favorisait la survie des souris atteintes d’une lésion hépatique. Cela a conduit à l’idée que la thérapie anti-IL11 pourrait aider à traiter les humains avec un empoisonnement au paracétamol.
Nous avons récemment découvert que l’IL-11 était en fait préjudiciable à la fonction des cellules hépatiques dans une stéatose hépatique appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH). Cela nous a donné envie d’examiner plus en détail ce qui se passait dans les modèles murins de toxicité du paracétamol. »
Anissa Widjaja, professeure adjointe, programme des maladies cardiovasculaires et métaboliques (CVMD) de Duke-NUS, auteur principal de l’étude
En utilisant un modèle animal mené conformément aux directives du Comité consultatif national pour la recherche sur les animaux de laboratoire (NACLAR), ils ont trouvé des taux sériques élevés d’IL-11 chez des souris présentant une toxicité au paracétamol. D’autres investigations ont révélé que l’IL-11 était impliquée dans l’activation des voies qui ont conduit à la mort des cellules hépatiques. Étonnamment, ils ont découvert que les foies de souris réagissaient différemment selon qu’ils recevaient de l’IL-11 humaine ou de souris. La forme humaine a eu un effet protecteur contre les dommages au foie tandis que la forme de souris a causé la mort des cellules hépatiques. Lorsque l’IL-11 humaine a été administrée à des souris présentant une toxicité au paracétamol, elle est entrée en compétition avec l’IL-11 endogène de souris, bloquant son récepteur. C’est cet effet bloquant qui protégeait contre les dommages au foie. L’administration d’IL-11 de la même espèce était dommageable car elle n’entraînait pas cette compétition et l’effet de blocage qui en résultait.
« Cela signifie que l’IL-11 est en fait une toxine hépatique », a déclaré le professeur Stuart Cook, auteur principal de l’étude, professeur de médecine cardiovasculaire de la Fondation Tanoto au SingHealth Duke-NUS Academic Medical Center et au CVMD de Duke-NUS. Programme et consultant principal au département de cardiologie du NHCS. « Nous avons découvert que le blocage de ses récepteurs cellulaires avec un anticorps peut aider le foie à se régénérer après avoir été blessé. Cette découverte pourrait avoir des implications pour le traitement de l’insuffisance hépatique induite par les médicaments, qui peut entraîner la mort si une greffe du foie n’est pas possible. »
L’étude s’ajoute au corpus croissant de recherches sur l’IL-11, dirigée par le professeur Cook, un expert de premier plan qui a consacré des années d’études à cette importante protéine de signalisation. En 2017, il a cofondé la société singapourienne Enleofen Bio en tant que spin-out de NHCS, SingHealth et Duke-NUS dans le but de développer des anticorps thérapeutiques de première classe pour le traitement des maladies humaines fibro-inflammatoires. En 2019, Boehringer Ingelheim, une société pharmaceutique mondiale leader dans le traitement des maladies fibrotiques et dans les anticorps thérapeutiques a pris une licence exclusive pour la plateforme anti-IL11 d’Enleofen.
Le professeur Patrick Casey, vice-doyen principal à la recherche à Duke-NUS, a commenté : « Les nouvelles connaissances de la recherche fondamentale permettent aux scientifiques non seulement de tester des hypothèses, mais également de corriger le cours lorsque les preuves renversent les hypothèses antérieures. Le professeur Cook et son équipe font partie les principaux experts de l’IL-11, et leurs dernières découvertes font encore une fois progresser notre compréhension dans ce domaine de recherche. »
L’équipe de recherche étudie actuellement si l’IL-11 peut entraver la régénération d’autres organes, comme les reins, et si elle est impliquée dans la perte de la fonction tissulaire avec l’âge.
La source:
Référence de la revue :
Widjaja, AA, et al. (2021) Redéfinir l’IL11 en tant qu’hépatotoxine limitant la régénération et cible thérapeutique dans les lésions hépatiques induites par l’acétaminophène. Médecine translationnelle scientifique. doi.org/10.1126/scitranslmed.aba8146.
