Les neuroscientifiques pensent que la maladie d'Alzheimer peut altérer les fonctions cérébrales en perturbant le métabolisme du glucose, nécessaire à la bonne santé du cerveau. En fait, le déclin du métabolisme prive le cerveau d'énergie, ce qui altère la capacité de réflexion et la mémoire.
Dans ce contexte, une équipe de neuroscientifiques de la Knight Initiative for Brain Resilience de l'Institut Wu Tsai de neurosciences de Stanford s'est intéressée à un régulateur essentiel du métabolisme cérébral, la voie de la kynurénine. Ils émettent l'hypothèse que la voie de la kynurénine est suractivée en raison de l'accumulation de plaques amyloïdes et de protéines tau dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.
Aujourd'hui, grâce au soutien de subventions de recherche et de formation de la Knight Initiative, ils ont montré qu'en bloquant la voie de la kynurénine chez des souris de laboratoire atteintes de la maladie d'Alzheimer, ils peuvent améliorer, voire restaurer, la fonction cognitive en rétablissant un métabolisme cérébral sain.
« Nous avons été surpris de constater que ces améliorations métaboliques étaient si efficaces non seulement pour préserver les synapses saines, mais aussi pour sauvetage « Les souris ont eu de meilleurs résultats aux tests cognitifs et de mémoire lorsque nous leur avons administré des médicaments qui bloquent la voie de la kynurénine », a déclaré l'auteur principal, Katrin Andreasson, neurologue à la Stanford School of Medicine et membre du Wu Tsai Neurosciences Institute.
L'étude, qui comprenait des collaborations avec des chercheurs du Salk Institute for Biological Studies, de l'Université Penn State et d'autres, est parue le 22 août 2024 dans la revue Science.
Des neurones affamés
Dans le cerveau, la kynurénine régule la production de la molécule énergétique lactate, qui nourrit les neurones du cerveau et contribue à maintenir les synapses en bonne santé. Andreasson et ses collègues chercheurs ont spécifiquement étudié l'enzyme indoleamine-2,3-dioxygénase 1 -; ou IDO1, en abrégé -; qui génère la kynurénine. Leur hypothèse était que l'augmentation de l'IDO1 et de la kynurénine déclenchée par l'accumulation de protéines amyloïdes et tau perturberait le métabolisme cérébral sain et conduirait à un déclin cognitif.
« La voie de la kynurénine est suractivée dans les astrocytes, un type de cellule essentiel qui soutient métaboliquement les neurones. Lorsque cela se produit, les astrocytes ne peuvent pas produire suffisamment de lactate comme source d'énergie pour les neurones, ce qui perturbe le métabolisme cérébral sain et endommage les synapses », a déclaré Andreasson. Le blocage de la production de kynurénine en bloquant IDO1 restaure la capacité des astrocytes à nourrir les neurones avec du lactate.
Le plus intéressant pour Andreasson et pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer est que l'IDO1 est bien connu en oncologie et qu'il existe déjà des médicaments en cours d'essais cliniques pour supprimer l'activité de l'IDO1 et la production de kynurénine. Cela signifie qu'Andreasson a pu éviter le travail fastidieux d'identification de nouveaux médicaments et commencer les tests sur des souris de laboratoire presque immédiatement.
Dans ces tests, dans lesquels des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer doivent franchir un parcours d'obstacles avant et après une intervention médicamenteuse, Andreasson et son équipe ont découvert que les médicaments amélioraient le métabolisme du glucose dans l'hippocampe, corrigeaient les performances astrocytaires déficientes et amélioraient la mémoire spatiale des souris.
Promesse tenue
« Nous ne pouvons pas non plus ignorer le fait que nous avons constaté cette amélioration de la plasticité cérébrale chez les souris atteintes à la fois de la protéine amyloïde et de la protéine tau. Il s'agit de pathologies complètement différentes et les médicaments semblent fonctionner pour les deux », a noté Andreasson. « C'était vraiment passionnant pour nous. »
Mieux encore, cette intersection entre neurosciences, oncologie et pharmacologie pourrait contribuer à accélérer la mise sur le marché de médicaments s’ils s’avèrent efficaces dans les essais cliniques en cours sur le cancer chez l’homme.
« Nous espérons que les inhibiteurs d’IDO1 développés pour le cancer pourraient être réutilisés pour le traitement de la MA », a souligné Andreasson.
L'étape suivante consiste à tester les inhibiteurs de l'IDO1 sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer pour voir s'ils présentent des améliorations similaires en termes de cognition et de mémoire. Des tests cliniques antérieurs sur des patients atteints de cancer ont testé l'efficacité des inhibiteurs de l'IDO1 sur le cancer, mais n'ont pas anticipé ou mesuré d'améliorations de la cognition et de la mémoire. Andreasson espère étudier les inhibiteurs de l'IDO1 dans le cadre d'essais sur l'homme pour la maladie d'Alzheimer dans un avenir proche.
