Le brensocatib n’a pas amélioré l’état clinique des patients hospitalisés pour une infection grave par le SRAS-CoV-2 dans l’essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle et contrôlé par placebo STOP-COVID19, selon une recherche publiée lors de la conférence internationale ATS 2022.
L’étude, qui a débuté en juin 2020, s’est déroulée dans 14 hôpitaux britanniques, où les participants ont été randomisés pour recevoir 25 mg par jour de brensocatib ou un placebo pendant 28 jours. Cent quatre-vingt-dix patients ont reçu du brensocatib, tandis que 214 ont reçu un placebo.
Tous les patients de l’étude avaient confirmé une infection par le SRAS-CoV-2 et au moins un facteur de risque de COVID-19 sévère, comme la nécessité d’un supplément d’oxygène. Les personnes sous ventilation mécanique ont été exclues de l’étude. Tous les participants ont reçu un traitement standard.
Les traitements actuellement disponibles pour traiter le COVID-19, tels que la dexaméthasone et les anticorps anti-IL-6, réduisent l’inflammation, mais leur effet n’est pas principalement sur les neutrophiles ou l’inflammation neutrophile. Nous avons réalisé l’essai STOP-COVID pour tester l’hypothèse selon laquelle le ciblage direct de l’inflammation neutrophilique en inhibant la dipeptidyl peptidase-1 (DPP1) apporterait des avantages supplémentaires aux patients atteints de COVID-19 sévère en plus de la norme de soins.
Holly Keir, PhD, auteur présentateur, chercheuse postdoctorale, University of Dundee School of Medicine, Dundee, Royaume-Uni
Une infection grave au COVID-19 est principalement causée par une réponse immunitaire excessive et dommageable au virus. Un certain nombre de cellules immunitaires différentes sont impliquées dans cette réponse, y compris les neutrophiles. Les neutrophiles libèrent des enzymes et d’autres substances qui causent de graves lésions pulmonaires. Des études ont constamment montré que des niveaux élevés d’inflammation neutrophilique sont associés à de moins bons résultats dans le COVID-19.
Le brensocatib est un inhibiteur oral expérimental de DPP1, une enzyme responsable de l’activation des sérine protéases des neutrophiles.
Dans STOP-COVID19, le délai d’amélioration clinique et le délai de sortie n’étaient pas différents entre les groupes. La mortalité était de 10,7 % et de 15,3 % dans les groupes recevant respectivement le placebo et le brensocatib. L’utilisation d’oxygène et d’une nouvelle ventilation était également numériquement plus importante chez les patients traités par le brensocatib. Des analyses de sous-groupes prédéfinies basées sur l’âge, le sexe, la gravité de base, les co-médicaments et la durée des symptômes ont soutenu les résultats primaires. Des événements indésirables ont été signalés chez 46,3 % des patients traités par placebo et 44,8 % des patients traités par le brensocatib.
Les chercheurs ont également mené une sous-étude sur deux sites d’étude pour mesurer directement l’inflammation chez les patients recevant une inhibition de DPP1 ou un placebo. Ils ont observé un fort effet anti-inflammatoire de l’inhibition de DPP1 sur les enzymes protéases des neutrophiles. Les taux actifs d’élastase des neutrophiles sanguins ont été réduits au huitième jour dans le groupe de traitement et sont restés significativement plus bas jusqu’au jour 29.
« Bien que nous n’ayons pas trouvé d’effet bénéfique du traitement dans cette population, ces résultats sont importants pour les efforts futurs visant à cibler l’inflammation neutrophile dans les poumons. STOP-COVID19 est le plus grand essai achevé d’inhibition de la DPP1 chez l’homme et nous avons effectué une caractérisation approfondie de comment l’inhibition de la DPP1 affecte la réponse du système immunitaire », a noté le Dr Keir. « En utilisant la protéomique de pointe (l’étude des structures, des fonctions et des interactions des protéines), nous avons déjà observé des changements importants dans les neutrophiles avec inhibition de DPP1 qui nous aideront à mieux comprendre le rôle potentiel de ce traitement dans d’autres maladies. »
L’une de ces maladies est la bronchectasie, où un essai de phase 2 publié en 2020 a montré que le brensocatib réduisait le risque d’exacerbations.
L’étude STOP-COVID19 était une étude initiée par l’investigateur, sponsorisée par l’Université de Dundee et financée par Insmed Incorporated.
