Dans une récente revue publiée dans la revue Neurologie expérimentaleles chercheurs discutent des importantes recherches cliniques et précliniques menées au cours du 20e siècle qui a contribué à considérer le cannabidiol, dont l’usage a été historiquement réglementé ou restreint, comme un anticonvulsivant potentiel au 21St siècle.
Étude: Le cannabidiol révèle une stratégie perturbatrice pour la découverte de médicaments contre l’épilepsie au 21e siècle. Crédit d’image : joel bubble ben / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière plan
La recherche sur l’épilepsie au début du 20e siècle a conduit à la découverte de traitements pour les crises symptomatiques, tels que le bromure, le phénobarbital et la phénytoïne. De plus, le développement du test d’électrochoc maximal a fourni une plate-forme efficace pour tester divers médicaments anti-épileptiques. Néanmoins, l’épilepsie résistante au traitement reste un défi important pour près de 30 % des patients.
Le cannabidiol, un phytocannabinoïde dérivé de Cannabis sativa qui ne provoque pas de sevrage ou d’euphorie, a été approuvé en 2018 comme traitement du syndrome de Dravet (DS), du complexe de sclérose tubéreuse (TSC) et du syndrome de Lennox‐Gastaut (LGS). Cependant, avant que le cannabidiol ne soit approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, très peu d’études avaient exploré son potentiel thérapeutique contre l’épilepsie et les convulsions en raison des règles réglementaires et de la stigmatisation sociale associées aux dérivés de la marijuana.
Recherche critique à la fin du 20e siècle sur les applications thérapeutiques du cannabidiol, l’évolution des perceptions sur les usages médicinaux de la marijuana, ainsi que le plaidoyer social en faveur de l’usage médical de la marijuana ont transformé la trajectoire de l’utilisation du cannabidiol dans le traitement de l’épilepsie.
Cibles thérapeutiques antiépileptiques
Les médicaments anticonvulsivants ciblent largement le déséquilibre dans la modulation des voies excitatrices et inhibitrices dans l’épilepsie. Au cours des dernières décennies, les chercheurs ont cherché à remédier à ce déséquilibre en examinant des cibles moléculaires sous-étudiées et l’atténuation de la neuroinflammation.
Les cibles moléculaires explorées pour la modulation des voies excitatrices et inhibitrices comprennent les modulateurs allostériques des sites présynaptiques tels que les canaux potassiques neuronaux et les récepteurs métabotropiques du glutamate de type 2.
Des études antérieures ont également exploré des méthodes pour atténuer la neuroinflammation associée à l’épilepsie, notamment en ciblant les espèces réactives à l’oxygène, les cytokines inflammatoires et l’activation gliale anormale. La modification de la maladie en réduisant la neuroinflammation pourrait réduire ou arrêter le cycle pathologique de l’épilepsie et prévenir les modifications de la barrière hémato-encéphalique qui aggravent encore la réponse inflammatoire.
Les maladies orphelines, qui sont des conditions affectant moins de 200 000 personnes dans le pays, présentent une ressource potentiellement sous-explorée pour la recherche préclinique afin d’identifier de nouveaux médicaments anticonvulsivants. Le financement et d’autres incitatifs financiers fournis par la loi américaine sur les maladies rares du Congrès et la loi américaine sur les médicaments orphelins en 2002 et 1983, respectivement, ont soutenu le développement de nouveaux médicaments antiépileptiques pour des populations de patients particulières. À cette fin, des modèles de maladies orphelines de recherche préclinique ont contribué à l’approbation du traitement au cannabidiol pour DS, LGS et TSC entre 2018 et 2020.
Recherche sur le traitement au cannabidiol
Les premières recherches sur les propriétés médicinales du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) et du cannabidiol, bien qu’elles ne soient pas approfondies, ont révélé que le cannabidiol avait des propriétés anticonvulsivantes potentielles sans l’activité euphorigène du THC. De plus, des expériences de tests d’électrochocs maximaux utilisant des modèles animaux ont montré que le cannabidiol avait des applications potentielles dans les types d’épilepsie focale corticale, grand mal et crise partielle complexe.
Cependant, les propriétés anticonvulsivantes du cannabidiol ont été considérées comme équivalentes à celles du phénobarbital et de la phénytoïne. Cela a fourni une justification insuffisante pour renverser les réglementations légales lors des politiques anti-drogues strictes aux États-Unis dans les années 1980, ralentissant ainsi la recherche sur le cannabidiol pour les trois décennies suivantes.
Les preuves issues de modèles de souris DS et l’augmentation des rapports de cas décrivant les effets du cannabidiol dans le contrôle des crises chez les enfants atteints d’épilepsie catastrophique ont entraîné un changement dans les perceptions du public et des organismes de réglementation et ont relancé la recherche sur le potentiel thérapeutique du cannabidiol.
Le SD est une maladie pédiatrique caractérisée par une encéphalopathie épileptique développementale entraînant des crises spontanées et récurrentes et une incidence élevée de décès. Cette condition est également résistante aux médicaments anticonvulsivants traditionnels tels que la carbamazépine et la phénytoïne.
L’administration de cannabidiol dans des modèles murins de SD a montré une réduction marquée des crises spontanées. Cela a finalement conduit à l’approbation par la FDA du cannabidiol comme traitement du DS chez les patients âgés d’un an et plus, ainsi qu’à la confirmation de la validité des modèles de souris DS pour la recherche sur les antiépileptiques.
conclusion
La présente revue présente un résumé complet des progrès et des défis liés à l’exploration du cannabidiol en tant que traitement anticonvulsivant potentiel. Alors que la stigmatisation sociale, les restrictions légales et l’insuffisance ou l’absence de preuves concluantes avaient limité le développement de thérapies à base de cannabidiol, des recherches critiques utilisant des modèles de souris DS ont fourni des preuves des effets spontanés du cannabidiol sur le soulagement des crises. De plus, ces études ont donné l’impulsion nécessaire pour réexplorer les propriétés modificatrices de la maladie du cannabidiol.
L’approbation du cannabidiol en tant que thérapie pour le SD a déplacé l’orientation de la recherche sur les thérapies antiépileptiques au 21St siècle.
