Les scientifiques de Johns Hopkins Medicine affirment que les résultats d'une nouvelle étude financée par les National Institutes of Health font progresser les efforts visant à exploiter une nouvelle cible de la maladie d'Alzheimer : une protéine qui fabrique un gaz important dans le cerveau.
Les expériences menées sur des souris génétiquement modifiées renforcent le fait que la protéine Cystathionine γ-lyase ou CSE – habituellement connue pour produire du sulfure d'hydrogène responsable de l'odeur nauséabonde des œufs pourris – est essentielle à la formation de la mémoire, explique Bindu Paul, MS, Ph.D., professeur agrégé de pharmacologie, psychiatrie et neurosciences à la faculté de médecine de l'université Johns Hopkins, qui a dirigé l'étude.
La nouvelle recherche, publiée le 26 décembre dans Actes de l'Académie nationale des sciencesont été conçus pour mieux comprendre la biologie fondamentale de la protéine et sa valeur en tant que nouvelle cible pour les médicaments qui stimulent l'expression du CSE chez l'homme afin d'aider à maintenir les cellules cérébrales en bonne santé et à ralentir les maladies neurodégénératives.
Des études antérieures ont montré que le sulfure d'hydrogène était un protecteur des neurones chez la souris, explique Paul. Mais comme le gaz est toxique à fortes doses et donc dangereux pour une utilisation directe dans le cerveau, les chercheurs doivent travailler pour mieux comprendre comment maintenir en toute sécurité les niveaux de ce gaz aux niveaux infiniment petits présents dans les neurones, disent les scientifiques.
Le nouveau travail montre que les souris génétiquement modifiées pour manquer de l'enzyme CSE subissent une perte de mémoire et d'apprentissage et présentent un stress oxydatif accru, des dommages à l'ADN et une intégrité compromise de la barrière hémato-encéphalique – caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, explique Paul, l'auteur correspondant de l'article.
Ces expériences récentes sont issues d'un rapport de 2014 du laboratoire de Solomon Snyder, MD, D.Sc., D.Phil., professeur émérite de neurosciences, de pharmacologie et de psychiatrie, dans lequel il a été démontré que l'ECS était bénéfique pour la santé cérébrale des souris atteintes de la maladie de Huntington. Pour cela, les scientifiques ont utilisé des souris génétiquement modifiées dépourvues de la protéine CSE, initialement générée en 2008, lorsqu'il a été démontré que la CSE était importante pour la fonction vasculaire et la régulation de la pression artérielle. En 2021, l’équipe a montré que le CSE fonctionnait mal chez des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer et que de minuscules quantités d’injections de sulfure d’hydrogène contribuaient à protéger la santé cérébrale.
Ces études précédentes, cependant, ont été menées sur des souris génétiquement modifiées avec d’autres mutations connues pour provoquer des maladies neurodégénératives et ne se sont pas concentrées sur l’ESC en soi.
« Ces travaux les plus récents indiquent que le CSE à lui seul est un acteur majeur de la fonction cognitive et pourrait ouvrir une nouvelle voie au traitement de la maladie d'Alzheimer », déclare l'auteur co-correspondant Snyder, qui a pris sa retraite de la faculté de médecine de Johns Hopkins en 2023.
En utilisant la même lignée de souris dépourvues de CSE de l'étude de 2008 dans cette étude récente, les scientifiques ont comparé la mémoire spatiale (capacité à se souvenir des directions et à suivre des signaux) chez des souris dépourvues de CSE et chez des souris normales.
Au cours des expériences, les scientifiques ont placé des souris sur une plate-forme connue sous le nom de labyrinthe de Barnes, dans laquelle les souris ont appris à chercher refuge lorsqu'une lumière vive apparaissait. À l’âge de deux mois, les souris dépourvues de CSE et les souris normales évitaient la lumière vive et trouvaient systématiquement l’abri dans un délai de trois minutes. Cependant, à l’âge de six mois, ces souris dépourvues de CSE étaient incapables de trouver la voie de fuite, alors que des souris normales de six mois continuaient à le faire.
« Le déclin de la mémoire spatiale indique l'apparition progressive d'une maladie neurodégénérative que nous pouvons attribuer à la perte de CSE », explique la première auteure, Suwarna Chakraborty, chercheuse dans le laboratoire de Paul.
Les perturbations dans la formation de nouveaux neurones dans la région de l'hippocampe du cerveau (critique à l'apprentissage et à la mémoire) seraient une caractéristique des maladies neurodégénératives, affirment les scientifiques. À l’aide de techniques biochimiques et analytiques, les chercheurs ont déterminé que les protéines liées à la neurogenèse étaient exprimées moins souvent, voire pas du tout, chez les souris dépourvues de CSE par rapport aux souris normales.
Ensuite, à l'aide de microscopes électroniques de grande puissance, les scientifiques ont observé le cerveau de souris dépourvues de CSE et ont découvert d'importantes ruptures dans les vaisseaux sanguins, indiquant qu'elles avaient subi des dommages à la barrière hémato-encéphalique, un autre symptôme observé chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. De plus, les nouveaux neurones avaient du mal à migrer vers la région de l’hippocampe, où ils contribueraient normalement à la formation de nouveaux souvenirs.
« Les souris dépourvues de CSE étaient compromises à plusieurs niveaux, ce qui était en corrélation avec les symptômes que nous observons dans la maladie d'Alzheimer », explique Sunil Jamuna Tripathi, co-premier auteur, chercheur dans le laboratoire de Paul.
Aux États-Unis, plus de 6 millions de personnes souffrent de la maladie d'Alzheimer, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis, et la prévalence est en augmentation. À ce jour, il n’existe aucun remède ou traitement qui ait fait ses preuves pour ralentir systématiquement la progression de la maladie. L’exploitation du CSE et de sa production de sulfure d’hydrogène pourrait constituer une piste thérapeutique, affirment les scientifiques.
Le soutien financier de cette recherche a été fourni par les National Institutes of Health (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), le ministère de la Défense. (HT94252310443), l'American Heart Association, l'AHA-Allen Initiative in Brain Health and Cognitive Impairment, la Solve ME/CFS Initiative, le Catalyst Award de l'Université Johns Hopkins, la Valor Foundation, la Wick Foundation, Department of Veterans Affairs Merit Award (I01BX005976), le Louis Stokes Cleveland Department of Medical Affairs Veterans Center, le Mary Alice Smith Funds for Neuropsychiatry Research, le Lincoln Fonds de recherche en neurothérapeutique, Fonds de neuropsychiatrie Gordon et Evie Safran ; et le Fonds Leonard Krieger de la Cleveland Foundation.
Outre Paul, Snyder, Chakraborty et Tripathi, parmi les autres scientifiques qui ont contribué à ce travail figurent Richa Tyagi et Benjamin Orsburn de Johns Hopkins ; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller et Andrew Pieper de l'Université Case Western ; Thibaut Vignane et Milos Filipovic de l'Institut Leibniz des sciences analytiques, Allemagne ; Sudarshana Sharma du Hollings Cancer Center ; Bobby Thomas du Darby Children's Research Institute et de l'Université médicale de Caroline du Sud, ainsi que Zachary Weil et Randy Nelson de la faculté de médecine de l'Université de Virginie occidentale.
