Avec une nouvelle étude dans la revue Bulletin scientifiquedes chercheurs de l'hôpital Sun Yat-Sen Memorial de l'université Sun Yat-Sen ont découvert une nouvelle façon par laquelle les cellules agressives du cancer du sein échappent aux défenses immunitaires. Cette découverte révèle également une faiblesse potentielle qui pourrait rendre ces tumeurs très sensibles aux immunothérapies existantes.
On sait que de nombreuses cellules cancéreuses présentent des niveaux élevés de dommages à l’ADN et que des fragments d’ADN peuvent s’infiltrer dans le cytoplasme cellulaire. Cela déclenche un système d’alarme appelé voie cGAS-STING, qui induit une réponse immunitaire pour attaquer la tumeur. Cependant, les chercheurs montrent que certaines tumeurs ripostent grâce à une molécule spécifique appelée FAM83H-AS1. Cette molécule agit comme un interrupteur, détournant le système d’alarme de l’organisme. Il modifie la réponse immunitaire d’une puissante attaque anti-tumorale à un état d’inflammation chronique pro-tumorale. Ce changement aide le cancer à construire un microenvironnement tumoral immunosuppresseur, lui permettant de se développer.
Surtout, cette astuce crée une vulnérabilité majeure. Le même processus inflammatoire qui protège la tumeur l’amène également à produire des niveaux élevés d’une protéine appelée PD-L1, une cible médicamenteuse clé pour l’immunothérapie du cancer. Par conséquent, les tumeurs deviennent très sensibles aux médicaments d’immunothérapie conçus pour bloquer PD-L1. La recherche indique que les patients atteints de tumeurs surexprimant FAM83H-AS1 pourraient être des candidats idéaux pour ces traitements existants.
FAM83H-AS1 est un long ARN non codant (lncRNA), situé dans le chromosome 8q24, une région souvent liée au risque de cancer, mais considérée comme un « désert génétique », car cette vaste région contient très peu de gènes codant pour des protéines. Bien que l'oncogène MYC soit présent à proximité, l'expression de MYC n'est pas altérée dans certaines tumeurs, ce qui est insuffisant pour expliquer le risque élevé de développer diverses tumeurs.
Il est très probable que cette région abrite d’importants oncogènes encore à découvrir. »
Man-Li Luo, chercheur principal de l'étude, professeur et directeur adjoint du centre de recherche médicale, Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University
Bien que les ARNnc soient bien plus nombreux que les gènes codant pour les protéines dans le génome humain, leurs fonctions sont souvent mal comprises, éclipsant leur importance potentielle. Un exemple est le lncRNA FAM83H-AS1. Malgré des preuves claires liant sa surexpression à un mauvais pronostic dans un large éventail de cancers, la machinerie moléculaire à l’origine de son rôle dans la progression tumorale est restée insaisissable.
L'équipe de chercheurs a découvert que FAM83H-AS1 est fréquemment amplifié et hautement actif dans les tissus tumoraux. Des niveaux élevés de cette molécule d’ARN sont liés à une immunité antitumorale réduite et à des taux de survie plus faibles chez les patientes atteintes d’un cancer du sein. Surtout, ils expliquent comment cela fonctionne. Les chercheurs révèlent que FAM83H-AS1 détourne une voie d'alarme critique connue sous le nom de cGAS-STING. Au lieu de déclencher une puissante réponse interféron anti-tumorale, des niveaux élevés de FAM83H-AS1 déplacent la signalisation de la voie vers une réponse inflammatoire pro-tumorale induite par NF-κB. Ce changement désarme efficacement les défenses naturelles de l’organisme, transformant les attaques immunitaires en inflammation alimentant le cancer.
Ces résultats établissent FAM83H-AS1 comme un oncogène clé dans la région du chromosome 8q24. Le terme « désert génétique » est un désert uniquement pour les gènes codant pour des protéines, et non pour les éléments fonctionnels non codants comme cet ARNnc essentiel. Il existe d’autres « forêts sombres » de régulations non codantes qui attendent d’être explorées dans les génomes.
Étant donné que la surexpression de FAM83H-AS1 a été associée à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers, les chercheurs pensent que son mécanisme d’évasion immunitaire pourrait ne pas se limiter au cancer du sein. Leurs travaux suggèrent également directement une découverte thérapeutique : les tumeurs caractérisées par la surexpression de FAM83H-AS1 ou l'activation de NF-κB qui en résulte pourraient être particulièrement vulnérables au traitement par blocage des points de contrôle.
