Les tumeurs sont des lieux stressants pour les cellules immunitaires qui luttent contre le cancer. Un faible oxygène, des niveaux d'acide élevés et d'autres facteurs de stress mettent une pression sur les mitochondries, les usines d'énergie de la cellule, conduisant à l'épuisement des lymphocytes T et à de mauvais résultats du cancer.
Nouvelles recherches publiées dans Immunité Par des chercheurs de l'Université de Pittsburgh, ont constaté que, chez la souris, l'environnement tumoral toxique fait que les mitochondries génèrent des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui se rendent au noyau et endommagent les télomères, conduisant les cellules T à un état dysfonctionnel.
La partie vraiment excitante de cette recherche est qu'en empêchant des dommages aux télomères via un antioxydant ciblé, nous pouvons sauver la fonction des lymphocytes T. Cela ouvre la porte à de nouvelles thérapies pour améliorer l'efficacité des immunothérapies contre le cancer. «
Dayana Rivadeneira, auteur principal, professeur adjoint au département d'immunologie de Pitt et à l'UPMC Hillman Cancer Center
Rivadeneira et l'auteur principal Greg Delgoffe, professeur au département d'immunologie de Pitt et à l'UPMC Hillman, n'ont pas décidé d'étudier les télomères. Ils avaient initialement examiné comment les dommages aux mitochondries peuvent affecter la fonction des lymphocytes T. Mais une collaboration avec Patricia Opresko, professeur au département de pharmacologie et biologie chimique de Pitt, et feu Marcel Bruchez, professeur de sciences biologiques et de chimie à l'Université Carnegie Mellon, les ont également amenés à considérer les dommages télomériques.
Les chercheurs ont créé des souris dotées d'un système génétique qui, lorsqu'elle est exposée à la lumière rouge lointaine, génère des dommages oxydatifs hautement ciblés aux télomères ou aux mitochondries.
« Ce que nous avons trouvé était remarquable », a déclaré Delgoffe. « Que nous ayons endommagé les mitochondries ou les télomères, nous avons obtenu le même résultat: les cellules T dysfonctionnelles. Il y a une diaphonie entre le moteur de la cellule et le cerveau de la cellule, les mitochondries et le noyau. C'est quelque chose que nous n'apprécions pas nécessairement, du moins dans le système immunitaire. »
« Lorsque vous endommagez les mitochondries, l'une des premières chose qui est endommagée est les télomères », a ajouté Rivadeneira. « Et, de même, lorsque vous endommagez les télomères, ils parlent aux mitochondries pour initier un programme qui dit à la cellule de s'arrêter et de devenir épuisé. »
Parce que ROS – des molécules d'oxygène hautement réactives qui causent des dommages cellulaires – étaient responsables des dommages télomériques, Delgoffe et Rivadeneira ont émis l'hypothèse que les antioxydants neutralisants des ROS pouvaient protéger ou restaurer la fonction des cellules T.
Pour neutraliser les ROS spécifiquement au niveau des télomères, ils ont pris des cellules T de souris et attaché une protéine antioxydante à une autre protéine qui réside aux télomères. Lorsqu'ils ont infusé ces cellules T chez des souris avec une forme agressive de mélanome, les animaux avaient une bien meilleure survie et des tumeurs plus petites que celles qui disposaient de cellules T régulières.
Selon les chercheurs, cette approche antioxydante pourrait être appliquée à la thérapie CAR-T, ce qui implique de prendre les cellules T d'un patient et de les gérer génétiquement pour mieux reconnaître les cellules cancéreuses avant de les réinfuser.
« Cette recherche est hautement traduisible car cette approche pourrait facilement être incorporée dans le protocole CAR-T standard », a déclaré Delgoffe. « Bien que vous soyez génétiquement génie les cellules T pour améliorer la capacité de lutte contre le cancer, vous pouvez également les rendre à l'épreuve des balles contre les dommages oxydatifs. »
Maintenant, les chercheurs travaillent à développer une approche antioxydante similaire spécifique aux télomères pour modifier les cellules T humaines, qu'ils espèrent finalement tester dans les essais cliniques.
Dans son laboratoire nouvellement lancé, Rivadeneira prévoit également d'étudier plus largement comment la santé des télomères influence le système immunitaire et les résultats du cancer. Un domaine d'intérêt consiste à comprendre comment la chimiothérapie modifie la fonction des cellules T en endommageant les télomères et si cela pourrait influencer si les patients répondent à l'immunothérapie.
