Le cancer est la deuxième cause de décès en Allemagne. Dans la recherche de nouvelles approches thérapeutiques ciblant la croissance incontrôlée des cellules tumorales, une classe d’enzymes appelées kinases dépendantes des cyclines (CDK) a fait l’objet d’une attention particulière. En effet, cette famille d’enzymes joue un rôle fondamental dans l’expression des gènes et la division cellulaire. Un aperçu de l’état actuel des recherches sur la régulation transcriptionnelle des CDK et les perspectives de traitement du cancer a été compilé par le professeur Matthias Geyer de l’hôpital universitaire de Bonn et de l’université de Bonn en collaboration avec le professeur Robert P. Fisher de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï, New York, et a maintenant été publié dans Nature examine la découverte de médicaments.
Le développement du cancer s’accompagne souvent d’une modification de l’expression des gènes, processus par lequel le matériel génétique de la cellule devient utilisable. L’étape centrale de ce processus est réalisée par l’ARN polymérase II, qui transcrit les informations sur le support du matériel génétique, l’ADN, en ARN messager, qui sert de modèle à la synthèse des protéines. L’activité de l’ARN polymérase II est hautement régulée pour garantir que chaque cellule de l’organisme produit précisément les protéines nécessaires à son fonctionnement. Lorsque ces mécanismes de régulation sont perturbés et fonctionnent de manière non coordonnée, les cellules peuvent devenir malignes, conduisant au développement d’un cancer.
Inhibition sélective de la croissance des cellules cancéreuses
Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) contrôlent l’activité des gènes dans nos cellules en influençant l’ARN polymérase II et les facteurs de transcription généraux via l’attachement de groupes phosphate. L’inhibition de CDK individuelles peut réduire l’expression des gènes et également perturber le traitement de l’ARN messager résultant. L’inhibition des CDK régulant la transcription est donc de plus en plus considérée comme une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies contre le cancer. Les cellules cancéreuses dépendent souvent particulièrement de programmes génétiques spécifiques qui assurent leur croissance et leur survie. C’est précisément là que les nouveaux médicaments entrent en jeu : ils bloquent spécifiquement les CDK qui pilotent les programmes génétiques pathologiques et peuvent ainsi affecter les cellules tumorales plus efficacement que les tissus sains. Les auteurs montrent que de telles approches présentent un grand potentiel, en particulier pour les types de tumeurs agressives telles que les leucémies, le cancer du sein, du poumon ou des ovaires. « Il existe déjà quatre substances actives différentes ciblant les kinases CDK4 et CDK6 qui sont utilisées dans le traitement de la HR+/HER2-négatif sous-type de cancer du sein », explique le professeur Matthias Geyer de l’Institut de biologie structurale de l’UKB. « Mais leur efficacité dans le cancer de la prostate est également actuellement étudiée dans le cadre d’essais cliniques. »
Espoir d’approbations de nouveaux médicaments dans la décennie à venir
Avec son collègue le professeur Robert P. Fisher du département des sciences oncologiques de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï à New York, le professeur Geyer, membre du pôle d’excellence ImmunoSensation3 et le domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) « Vie et santé » de l’Université de Bonn – fournit un aperçu complet des stratégies modernes de développement de nouveaux agents CDK. En plus des inhibiteurs classiques, des technologies innovantes seront également présentées, notamment les PROTAC et les « colles moléculaires », qui peuvent spécifiquement dégrader les protéines liées à la maladie ou recâbler les voies de signalisation cellulaire. La possibilité de combiner ces substances avec des thérapies existantes – telles que les immunothérapies ou les inhibiteurs de PARP, qui bloquent la réparation de l’ADN dans les cellules tumorales – pour augmenter encore l’efficacité est particulièrement intéressante. Cependant, les auteurs soulignent également les défis : étant donné que les CDK remplissent des fonctions essentielles dans les cellules saines, les nouveaux médicaments doivent agir avec une grande précision afin que ces cellules soient largement épargnées, minimisant ainsi les effets secondaires. Des opportunités d’influencer thérapeutiquement la machinerie transcriptionnelle peuvent également se présenter dans d’autres conditions, telles que la polyarthrite rhumatoïde, une maladie articulaire inflammatoire. Le professeur Geyer souligne comment les progrès de la biologie structurale, de la chimie et de la recherche sur le cancer convergent pour ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques contre le cancer et les maladies inflammatoires.
