En novembre, des chercheurs ont rapporté que le médicament lecanemab ralentissait la progression de la maladie d’Alzheimer. L’effet a été modeste, mais il a généré une énorme excitation car c’était la première fois qu’un médicament était capable d’influer sur l’évolution de cette maladie incurable et implacable.
Le médicament, le lecanemab, est un anticorps fabriqué qui aide à éliminer une protéine anormale appelée bêta-amyloïde, qui forme des amas insolubles appelés plaques amyloïdes autour des cellules cérébrales. On pense que l’amyloïde initie et entretient la destruction des cellules cérébrales qui conduit au déclin cognitif et à la démence éventuelle qui afflige les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Mais de nombreux chercheurs pensent que pour qu’un traitement ait un impact majeur sur l’évolution de la maladie d’Alzheimer, il devra également cibler une deuxième protéine qui, à ce jour, n’a pas reçu autant d’attention que la bêta-amyloïde, une protéine appelée tau.
Les plaques amyloïdes déclenchent la cascade de la maladie, il est donc logique d’essayer de les éliminer, mais c’est le tau qui tue les cellules. »
Brian Kraemer, professeur de médecine, division de gérontologie et de médecine gériatrique, faculté de médecine de l’Université de Washington
Kraemer est spécialisé dans les maladies neurodégénératives causées par tau, appelées tauopathies. Celles-ci incluent une longue liste de maladies neurodégénératives incurables. Chez certains, le tau anormal semble être la cause principale du trouble. On parle alors de tauopathies pures. Ils comprennent la dégénérescence lobaire frontotemporale, la paralysie supranucléaire progressive et la maladie de Pick. D’autre part, la maladie d’Alzheimer est appelée une tauopathie mixte, car la bêta-amyloïde joue un rôle.
Tau, qui rime avec « wow », stabilise les structures cruciales au sein des cellules, appelées microtubules. Ces structures servent de squelette interne à une cellule et agissent comme des conduits à travers lesquels la cellule transporte le matériel d’un endroit à l’autre.
Dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies, tau est défectueux. Il se détache des microtubules et forme des agrégats insolubles dans les cellules appelées enchevêtrements neurofibrillaires. La dégradation des microtubules et l’accumulation d’enchevêtrements neurofibrillaires perturbent la capacité des cellules cérébrales à fonctionner et conduisent finalement à la mort cellulaire.
« Si nous devions cibler une chose dans la maladie d’Alzheimer, nous devrions probablement cibler tau », a déclaré Kraemer. « C’est le plus étroitement lié au déclin du dysfonctionnement cognitif. Vous voulez vous débarrasser de l’amyloïde, mais ce que vous voulez vraiment, c’est la préservation de la cognition. Cela nécessite de cibler tau. »
Dans un article publié dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences le 26 décembre, Kraemer, son équipe et l’auteur principal Randall Eck, étudiant du programme d’études supérieures en neurosciences de l’UW, rapportent l’identification d’une protéine qui semble être cruciale dans la formation de collections anormales de tau. Les scientifiques ont montré qu’en bloquant le gène nécessaire à la production de la protéine, il est possible d’empêcher l’accumulation de tau dans un modèle animal.
La protéine est appelée protéine POZ de type speckle (SPOP). Le nom fait référence à la façon dont il se trouve dans les compartiments semblables à des taches dans la cellule et au fait qu’il contient une étendue particulière d’acides aminés connue sous le nom de domaine POZ. C’est l’une des nombreuses protéines que Kraemer et ses collègues ont liées aux tauopathies. Une autre protéine, appelée SUT-2 pour suppresseur de tauopathie-2, est explorée pour son potentiel thérapeutique.
Le rôle exact que joue la protéine dans les maladies impliquant tau n’est pas clair. Mais il semble être impliqué dans un processus essentiel par lequel les cellules manipulent et éliminent les protéines défectueuses. Les résultats suggèrent que si des médicaments inhibant l’effet de cette protéine pouvaient être développés, il pourrait être possible de traiter la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies.
Pour identifier ces protéines régulatrices clés, Kraemer et ses collègues utilisent un modèle animal créé par son laboratoire il y a deux décennies. Le modèle est une version génétiquement modifiée d’un petit ver, normalement trouvé dans le sol, appelé Caenorhabditis elegansou alors C. elegans pour faire court. C. elegans ne vit que trois semaines environ, il est donc idéal pour étudier comment les mutations génétiques affectent la croissance, le développement et le fonctionnement d’un organisme tout au long de sa vie.
Pour créer le modèle, Kraemer et son équipe ont introduit le gène humain de la protéine tau dans les vers ronds.
Dans leurs expériences, les scientifiques ont démontré que les vers altérés développent de nombreuses anomalies observées dans les tauopathies humaines : l’accumulation de tau insoluble, la mort progressive des cellules nerveuses, des déficits comportementaux et une durée de vie raccourcie.
Les chercheurs ont ensuite effectué un criblage de tous les gènes du ver pour voir si l’élimination aléatoire de l’un d’entre eux pouvait empêcher ces changements. Cette approche les a conduits à identifier d’abord le gène SUT-2 et plus récemment SPOP.
« Lorsque nous éliminons la protéine SPOP dans notre modèle de ver tau, nous constatons une diminution spectaculaire de l’accumulation de tau et de la mort progressive des cellules nerveuses ainsi qu’une amélioration des déficits comportementaux et de la durée de vie », a déclaré Eck.
Kraemer, Eck et d’autres chercheurs dans le domaine cherchent maintenant à savoir si leurs découvertes dans ce C. elegans modèle peut être traduit en traitements chez l’homme. La première étape consiste à voir si la suppression de ces gènes peut avoir un effet protecteur similaire dans un modèle murin de la maladie. Les études supprimant le gène SUT-2 sont prometteuses et des études sur SPOP sont en cours.
« Nous en sommes encore aux premiers jours du développement de médicaments efficaces pour la maladie d’Alzheimer », a déclaré Kraemer. « Un inhibiteur de tau peut suffire à traiter les tauopathies pures, mais pour la maladie d’Alzheimer, je pense que nous allons devoir frapper à la fois la tau et l’amyloïde pour avoir un traitement efficace. »
