Une crise cardiaque peut laisser des parties du cœur définitivement cicatrisées et raides, entraînant une invalidité prolongée et une progression potentielle vers une insuffisance cardiaque. Les scientifiques ont étudié diverses façons de réparer ou de régénérer ces tissus cardiaques endommagés, avec un succès limité.
Une nouvelle étude du chimiste de recherche Scripps Matthew Disney, PhD, montre qu'en ciblant une biomolécule essentielle qui augmente le muscle cardiaque défaillant, il peut être possible de guérir un jour le tissu cardiaque endommagé avec des médicaments.
Dans une étude publiée lundi dans la revue Chimie de la nature, la collaboration Disney décrit la découverte des premiers composés capables de relancer la production cellulaire d'un facteur appelé VEGF-A, abréviation de facteur de croissance endothéliale vasculaire A, dans des modèles cellulaires. Des recherches menées depuis de nombreuses années ont montré que le VEGF-A agit comme un signal aux cellules souches, les amenant à reconstruire les vaisseaux sanguins et les muscles dans les tissus cardiaques endommagés et à améliorer la circulation sanguine.
Cibler les ARN, «intermédiaire» entre les gènes et la production de protéines, est logique, mais le faire avec des médicaments était autrefois jugé irréalisable. On a longtemps pensé que les ARN étaient de mauvaises cibles médicamenteuses à petites molécules en raison de leur composition simple à quatre bases et de leur forme dynamique. Au fil des ans, Disney et ses collègues ont développé une gamme d'outils informatiques et chimiques conçus pour surmonter ces obstacles.
Lors d'une crise cardiaque, la blessure fait que les protéines qui pourraient favoriser la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sains deviennent silencieuses. Nous avons analysé toute la voie pour savoir comment la protéine est réduite au silence, puis nous avons utilisé ces informations pour identifier comment revigorer son expression. «
Matthew Disney, PhD, chimiste, Scripps Research
L'auteur principal Hafeez Haniff, étudiant diplômé de Scripps Research, en Floride, a analysé la génomique sous-jacente à la production de VEGF-A pour évaluer les cibles optimales de médicaments ARN, en collaboration avec des scientifiques d'AstraZeneca. L'équipe a sélectionné un précurseur de microARN appelé pré-miR-377, trouvant qu'il agit comme un gradateur pour la production de VEGF-A dans le muscle cardiaque défaillant.
Ils ont ensuite utilisé les outils informatiques et chimiques de Disney, en conjonction avec un ensemble diversifié de composés de la collection d'AstraZeneca, à la recherche de partenaires chimiques capables de se lier sélectivement aux principales caractéristiques structurelles conservées du pré-miR-377.
«Une remarquable spécificité sur la cible est obtenue en combinant le composé actif avec d'autres molécules auxiliaires», explique Haniff.
D'autres stratégies qui ont été tentées pour stimuler la production de VEGF-A comprennent l'administration de VEGF-A lui-même, ou la délivrance d'ARN messager qui code pour la protéine.
«Chacune de ces approches utilise de grands composés qui peuvent avoir une distribution limitée dans les tissus malades, par rapport à des médicaments potentiels à petites molécules spécifiques, liant l'ARN,» dit Disney.
Le composé a, jusqu'à présent, été testé dans des cellules, et non sur des modèles d'insuffisance cardiaque d'animaux entiers, note Disney.
«Nous avons livré un composé de petite molécule de plomb pour reprogrammer le logiciel de la cellule pour le forcer à ré-exprimer le VEGF-A», explique Disney. « Transformer le TGP-377 en un médicament potentiel qui atteint les patients prendra beaucoup plus de temps et de recherche. »
Disney a qualifié leur succès de «cas de test» qui montre qu'il est possible de développer de manière fiable et prévisible des composés médicinaux pour des cibles ARN prédéfinies et d'induire la production de protéines dans des modèles cellulaires.
Malin Lemurell d'AstraZeneca, appelle cela une première étape potentiellement importante.
«La capacité de concevoir de petites molécules capables d'interagir et de moduler l'ARN pourrait ouvrir de nouvelles voies pour cibler des voies pathologiques difficiles qui étaient auparavant considérées comme indruggables», déclare Lemurell, responsable de la chimie médicinale, de la recherche et du développement précoce, cardiovasculaire, rénal et Métabolisme, R&D BioPharmaceutique chez AstraZeneca. « Cette recherche a permis de générer des composés d'outils de qualité qui seront utiles pour approfondir ce mode d'action. »
En raison du criblage à grande échelle effectué pour identifier le TGP-377, Disney affirme que le groupe a multiplié par 20 l'ensemble de données des petites molécules connues de liaison à l'ARN en général, avec des implications pour de multiples maladies incurables.
« Il existe des cibles médicamenteuses à ARN potentielles pour presque toutes les maladies. » Dit Disney. « Nous disposons désormais d'une boîte à outils beaucoup plus étendue pour rechercher des molécules phares à potentiel médicinal. »
La source:
Institut de recherche Scripps
Référence du journal:
Haniff, H.S., et coll. (2020) Conception d'une petite molécule qui stimule le facteur de croissance endothélial vasculaire A activé par le criblage des interactions ARN pli-petite molécule. Chimie de la nature. doi.org/10.1038/s41557-020-0514-4.
