Les chercheurs ont identifié une enzyme clé des formes de conduite de Parkinson et ont montré comment le blocage qu'il rétablit la fonction normale dans les modèles animaux et cellulaires – offrant une nouvelle cible de médicament prometteuse pour la condition.
Chez Parkinson, une protéine connue sous le nom d'alpha-synucléine s'accumule dans des touffes appelées corps de Lewy dans les cellules nerveuses du cerveau. Ces touffes de protéines empêchent ces cellules de fonctionner normalement, ce qui a finalement conduit les cellules à mourir.
Une façon dont nos corps se débarrassent de tels matériaux toxiques se font via un processus connu sous le nom d'autophagie, où les cellules se décomposent et recyclent les composants indésirables. Mais l'autophagie ne fonctionne pas correctement chez Parkinson, ce qui signifie que les cellules ne peuvent pas se débarrasser de l'alpha-synucléine toxique.
Une nouvelle étude dirigée par le Dr Sung Min Son et ses collègues du laboratoire du professeur David Rubinsztein au UK Dementia Research Institute (UK DRI) à l'Université de Cambridge Découvert une voie impliquant une enzyme connue sous le nom d'Acly, qu'ils ont constaté était hyperactivée chez Parkinson.
L'équipe a d'abord examiné les cellules humaines, y compris les cellules cérébrales, et les «mini-brains» appelés organoïdes, qui contenaient une alpha-synucléine anormale. En utilisant ces cellules puis les modèles de zèbre et de souris, les scientifiques ont révélé que l'alpha-synucléine anormale a exagéré activement, ce qui provoque une cascade d'événements dans les cellules nerveuses qui perturbent l'autophagie, conduisant à l'accumulation d'alpha-synucléine et à un type de stress cellulaire et de dégâts observés chez Parkinson.
L'étude, financée par le Royaume-Uni DRI, Parkinson's UK, Rosedrees and the John Black Charitable Foundation, publiée dans la revue Neuronea montré que le blocage de la fonction de l'autophagie normale activement restaurée et des niveaux réduits d'alpha-synucléine toxique dans les cellules, les mini-cerveaux, le poisson zèbre et les modèles de souris de Parkinson.
En utilisant des médicaments pour bloquer la fonction d'ACLY, les chercheurs ont pu réduire la toxicité de l'alpha-synucléine dans les cellules cérébrales et les mini-cerveaux. Chez le poisson zèbre et les souris qui ont été génétiquement modifiés pour transporter une mutation dans le gène alpha-synucléine qui provoque une autophagie par Parkinson, bloquant une autophagie augmentée de manière similaire, ce qui a conduit à une élimination accrue de l'alpha-synucléine.
Cela a réduit les effets associés à la maladie de cette protéine dans ces modèles animaux. Ces résultats indiquent une stratégie potentielle modifiant la maladie ciblant une cause profonde de mort cellulaire chez Parkinson.
Il y a plusieurs composés qui bloquent ou inhibent, activement. L'une est l'hydroxycitrate, un supplément de perte de poids bien connu mais controversé. D'autres ont été évalués comme thérapeutiques anticancéreuses potentielles. Cependant, le défi est que ces composés ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique. Par conséquent, la prochaine étape de cette recherche consiste à développer un inhibiteur actif qui peut passer dans le cerveau du sang.
Nos recherches montrent qu'Acly agit comme un interrupteur, déclenchant une série de changements à l'intérieur des cellules du cerveau, que nous pensons que nous croyons au cœur de la progression de Parkinson. Une conclusion clé est que lorsque nous avons bloqué Acly, nous avons pu inverser la plupart de ces changements, non seulement dans les cellules du cerveau humain, mais aussi dans les modèles de poisson zèbre et de souris.
Cela suggère que le problème causé par l'alpha-synucléine chez les Parkinson ne concerne pas seulement la protéine elle-même, mais comment elle perturbe les autres processus au sein des cellules. Nos recherches suggèrent qu'Acly est une cible de médicaments convaincants pour Parkinson, jetant les bases de thérapies futures visant à interrompre ou à inverser le cours de la condition. »
Prof David Rubinsztein, auteur principal, chef de groupe, Royaume-Uni de la démence à la démence, Université de Cambridge
