Le lactate, autrefois considéré comme un déchet métabolique, est désormais reconnu comme un régulateur clé de l'homéostasie cellulaire et de la progression de la maladie. Dans les tumeurs malignes gynécologiques, notamment les cancers de l'ovaire, du col de l'utérus et de l'endomètre, l'accumulation de lactate entraîne une nouvelle modification post-traductionnelle connue sous le nom de lactylation. Cette modification constitue un pont essentiel entre la reprogrammation métabolique et la régulation épigénétique, favorisant la prolifération tumorale, les métastases et la résistance au traitement. Les stratégies thérapeutiques émergentes ciblant la production, le transport et la lactylation du lactate lui-même présentent un potentiel anticancéreux important, en particulier lorsqu'elles sont associées à l'immunothérapie. Cette revue explore le rôle du lactate et de la lactylation dans les cancers gynécologiques et met en évidence des orientations prometteuses pour une thérapie ciblée.
Sommaire
Métabolisme du lactate et fonctions biologiques
Le lactate est principalement produit par glycolyse dans des conditions anaérobies ou en raison de l'effet Warburg, une caractéristique métabolique du cancer où les cellules utilisent préférentiellement la glycolyse même en présence d'oxygène. Au-delà de son rôle de substrat énergétique, le lactate régule l’équilibre rédox, la synthèse des acides gras et le fonctionnement des cellules immunitaires. Dans le microenvironnement tumoral (TME), l’accumulation de lactate est exacerbée par les troubles métaboliques et contribue à l’immunosuppression et à la chimiorésistance.
Le processus de lactylation
La lactylation est une modification épigénétique réversible impliquant l'attachement covalent du lactate aux résidus lysine sur les histones et les protéines non histones. Découverte en 2019, la lactylation de la lysine (Kla) est régulée par trois classes d'enzymes :
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Écrivains: Comme p300/CBP, qui catalysent la lactylation.
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Gommes: Y compris les HDAC et les sirtuines, qui éliminent les groupes lactyle.
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Lecteurs: Comme Smarca4, qui reconnaît les sites de lactylation et négocie les effets en aval.
Les alanyl-ARNt synthétases (AARS1/2) agissent comme des capteurs de lactate intracellulaires et des lactyltransférases, facilitant la lactylation de cibles comme p53, ce qui est en corrélation avec un mauvais pronostic. La lactylation se produit à la fois sur les protéines histones (par exemple, H3K18la, H4K12la) et sur les protéines non histones, influençant la transcription, la réparation de l'ADN, l'autophagie et l'activité des enzymes métaboliques.
Rôle de la lactylation dans les tumeurs malignes gynécologiques
La lactylation entraîne la malignité et la résistance au traitement dans les cancers gynécologiques par le biais de multiples mécanismes :
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Cancer de l'ovaire (CO):
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H3K18la régule positivement CCL18, favorisant la polarisation des macrophages M2 et l'évasion immunitaire.
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La lactylation du PFKP améliore la glycolyse via la modulation PTEN.
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La lactylation RAD51 améliore la réparation par recombinaison homologue, conférant une résistance au platine.
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H4K12la active RAD23A et MYC, entraînant la résistance au niraparib.
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Cancer du col de l'utérus (CC):
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H3K18la régule positivement GPD2, facilitant la polarisation des macrophages M2.
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La lactylation DCBLD1 stabilise la glucose-6-phosphate déshydrogénase, activant la voie du pentose phosphate.
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Le HPV-16 E6 inhibe la lactylation de la G6PD, modifiant ainsi le flux métabolique.
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Cancer de l'endomètre (CE):
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H3K18la favorise l'expression de l'USP39, stabilise PGK1 et active la voie PI3K/AKT/HIF-1α.
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La lactylation PFKM améliore la glycolyse et le caractère invasif.
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Thérapie épigénétique ciblant la lactylation
Les stratégies thérapeutiques visent à perturber le métabolisme du lactate et la lactylation pour inverser les phénotypes malins :
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Interférence métabolique:
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Le 2-désoxy-D-glucose (2-DG) inhibe l'hexokinase, réduisant ainsi la production de lactate.
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La tanshinone I régule à la baisse les enzymes glycolytiques (par exemple, LDHA, PFKP) et abaisse les niveaux de H3K18la.
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Les anticorps monoclonaux ENO1 bloquent la glycolyse dans le cancer du col de l'utérus.
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Inhibiteurs du transporteur de lactate:
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La syrosingopine et l'AZD3965 inhibent les transporteurs de monocarboxylates (MCT1/4), perturbant ainsi la navette du lactate.
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Le CD147 régule la localisation de la membrane MCT et constitue une cible médicamenteuse potentielle.
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Stratégies immunothérapeutiques:
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La lactylation induite par le lactate régule positivement PD-L1. La combinaison d'inhibiteurs de LDHA ou de MCT avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 améliore l'efficacité.
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Le resvératrol inhibe la glycolyse et la production de lactate, réduisant ainsi l'immunosuppression médiée par les Treg.
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Autres cibles thérapeutiques:
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Les inhibiteurs de LDHA (par exemple l'oxamate) induisent l'apoptose et l'autophagie.
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La metformine, seule ou avec le nelfinavir, réduit la lactylation via l'activation de SIRT3.
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Le plasma atmosphérique froid (CAP) régule négativement l'USP49, améliore la dégradation de HDAC3 et favorise la ferroptose médiée par p53.
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Défis et orientations futures
Malgré des résultats précliniques prometteurs, plusieurs défis demeurent :
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Le lactate est impliqué dans divers processus physiologiques, soulevant des inquiétudes quant à la spécificité et à la toxicité des médicaments.
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De nombreux agents ciblant la lactylation en sont encore aux premiers stades de développement, et peu d’entre eux ont atteint les essais cliniques.
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Des inhibiteurs sélectifs des isoformes et des systèmes d’administration spécifiques aux tissus sont nécessaires pour minimiser les effets hors cible.
Les recherches futures devraient se concentrer sur :
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Identifier les sites de lactylation spécifiques au cancer gynécologique à l'aide du multi-omique et de l'apprentissage automatique.
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Développer des modèles pronostiques et des biomarqueurs basés sur la lactylation.
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Explorer le ciblage direct des enzymes de lactylation (écrivains, gommes, lecteurs).
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Valider les thérapies combinées dans des essais cliniques à grande échelle.
Conclusion
La lactylation représente un lien mécanistique entre la reprogrammation métabolique et la régulation épigénétique dans les tumeurs malignes gynécologiques. Il influence des processus clés tels que l’évasion immunitaire, la réparation de l’ADN et la chimiorésistance. Cibler le métabolisme du lactate et la lactylation par l’interférence métabolique, l’inhibition des transporteurs et l’immunothérapie offre une approche multimodale prometteuse. Les efforts futurs visant à améliorer la spécificité des médicaments et à valider les stratégies axées sur la lactylation en milieu clinique pourraient améliorer considérablement les résultats pour les patientes atteintes de cancers gynécologiques.
