L’une des choses les plus inquiétantes à propos de la pandémie de coronavirus en cours de 2019 (COVID-19) est l’imprévisibilité de l’issue éventuelle de l’infection. Causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), la maladie est asymptomatique dans la plupart des cas mais peut être mortelle dans certains.
La capacité d’identifier la petite mais importante minorité d’infections qui évolueront vers un COVID-19 potentiellement mortel est cruciale pour contrôler le taux de mortalité de cette crise de santé publique, qui a déjà coûté la vie à plus de 2,5 millions de personnes.
Une nouvelle étude, qui a été publiée sur le bioRxiv* serveur de pré-impression, rapporte le potentiel du marqueur de surface cellulaire, CD47, comme biomarqueur de l’hyperinflammation, une caractéristique du COVID-19 sévère.
Étant donné que les options thérapeutiques limitées et que la vaccination devrait prendre des mois, voire un an, avant qu’une couverture adéquate ne soit atteinte, les perspectives de contenir rapidement la pandémie sont en effet minces. Ils ne sont pas améliorés par l’émergence de variantes résistantes aux vaccins.
De nombreux antiviraux peuvent être efficaces, au moins en partie, pour réduire le taux de mortalité dû à l’infection par le SRAS-CoV-2 s’ils peuvent être administrés tôt dans l’évolution de la maladie. L’étude actuelle visait à fournir une justification pour l’exploration de ce biomarqueur comme moyen d’identifier la nécessité d’une thérapie antivirale précoce.
Sommaire
CD47 dans l’évasion immunitaire
CD47 est une glycoprotéine de surface cellulaire exprimée sur une grande variété de cellules. C’est un récepteur de la thrombospondine-1 et un contre-récepteur de la protéine régulatrice du signal α (SIRPα). Il se lie à ce dernier pour empêcher l’activation des macrophages et des cellules dendritiques et au premier pour empêcher l’activation des cellules T.
Lorsqu’il est exprimé à des niveaux élevés, le CD47 permet l’échappement immunitaire des cellules malignes et infectées par le virus.
Niveaux de CD47 dans l’infection par le SRAS-CoV-2
Une étude antérieure a montré que dans les cultures cellulaires de plusieurs lignées cellulaires humaines infectées par le SRAS-CoV-2, y compris les cellules de carcinome colorectal, les cellules épithéliales bronchiques humaines primaires (HBEpiC) cultivées dans une interface air-liquide (ALI) et les cellules Calu3 représentant l’homme épithélium pulmonaire, CD47 a été exprimé à des niveaux plus élevés.
Des échantillons pulmonaires de patients décédés COVID-19 ont également montré une expression élevée de CD47.
Augmentation des CD47 liée au vieillissement
Des recherches plus poussées sur la littérature existante ont mis en évidence les preuves rapportées selon lesquelles l’augmentation connue du risque de COVID-19 et de la mortalité avec le vieillissement est liée à l’augmentation similaire des niveaux de CD47 avec l’âge.
La signalisation CD47 réduit l’activation des molécules de second messager cellulaire solubles, médiée par l’oxyde nitrique (NO), responsable de la vasodilatation. Cette réduction provoque une hypertension chez certaines personnes.
CD47 et vasculopathie liées au vieillissement
La perte de cette voie de signalisation, ou son inhibition, dans un modèle murin, peut ainsi bloquer la maladie vasculaire de l’âge ou associée à une mauvaise alimentation. On a constaté qu’il réduisait également les lésions ischémiques.
Les souris déficientes en CD47 avaient une pression artérielle basse, ce qui indique que cette molécule a une activité vasopresseur. Ces souris utilisaient également l’énergie et la nourriture plus efficacement et avaient un poids corporel inférieur.
L’augmentation du CD47 dans l’hypertension pulmonaire est en partie responsable de la vasculopathie artérielle pulmonaire. Cette augmentation du CD47 avec l’âge réduit également le flux sanguin dans les membres et la cicatrisation des plaies chez la souris.
Cette voie de signalisation, via la thrombospondine-1, déclenche également la sénescence endothéliale avec l’âge, ainsi que d’autres changements indésirables dans la croissance et la fonction vasculaires, en plus de la gestion de l’énergie dans le corps.
Cette molécule a également été exprimée à des niveaux élevés dans de nombreuses autres situations cliniques associées à l’hypertension. Les anticorps anti-CD47 ont empêché et inversé la fibrose dans de nombreux organes différents chez la souris, indiquant leur potentiel pour gérer la fibrose pulmonaire dans COVID-19.
Les effets vasopresseurs de cette molécule sont donc potentiellement importants dans le déclenchement des pathologies vasculaires du COVID-19. Ceux-ci comprennent l’hypertension pulmonaire, la fibrose pulmonaire, les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et les lésions rénales aiguës. On pense également qu’il a une activité immunosuppressive.
CD47 dans le diabète
Dans les études animales sur l’hyperglycémie, les niveaux élevés de glucose ont empêché la dégradation du CD47, qui à son tour a conduit à son augmentation chez les rats diabétiques. Cela peut empêcher la reconnaissance immunitaire des cellules infectées par le virus et permettre au virus de se répliquer dans les cellules infectées.
Encore une fois, avec l’obésité, il peut y avoir un lien indirect avec les niveaux de CD47 et donc avec le diabète. L’augmentation connue du risque de diabète et d’hypertension avec obésité pourrait contribuer au danger de COVID-19 sévère chez les personnes obèses.
Quelles sont les implications?
L’étude démontre l’association entre l’infection par le SRAS-CoV-2 et des niveaux plus élevés d’expression du marqueur cellulaire CD47. Cela s’est avéré avoir une activité immunosuppressive en se liant à son récepteur et corécepteur, comme décrit ci-dessus.
On pense que l’expression du CD47 humain amorce le corps pour la transplantation d’organes de porcs à des receveurs humains et favorise l’évasion immunitaire par les cellules cancéreuses. Sa capacité à réduire les réponses immunitaires a conduit à son utilisation potentielle comme thérapie contre les infections, y compris l’infection par le SRAS-CoV-2.
Ces résultats indiquent que le CD47 peut être une cible médicamenteuse importante dans l’amélioration de l’immunité antivirale.
Le rôle du vieillissement dans l’augmentation de l’expression de CD47 peut en partie, au moins, expliquer pourquoi les personnes âgées sont tellement plus à risque de COVID-19 grave ou mortel. Des niveaux élevés de CD47 sont également associés à la vasculopathie et à l’hypertension. Cela peut contribuer au risque plus élevé de diverses complications vasculaires dans les infections sévères du SRAS-CoV-2, telles que les accidents vasculaires cérébraux, les crises cardiaques et l’hypertension pulmonaire.
L’implication d’une augmentation du CD47 dans les effets délétères de l’hyperglycémie et du diabète franc peut également expliquer le risque élevé d’effets indésirables associés au COVID-19 sévère chez les personnes atteintes de diabète et d’obésité, car cela favorise à la fois l’hyperglycémie et l’hypertension.
L’étude identifie donc CD47 comme un biomarqueur candidat qui peut prédisposer à un COVID-19 sévère à des niveaux élevés. Une étude plus approfondie est nécessaire pour valider son rôle en tant que prédicteur fiable de la maladie sévère progressive suite à une infection par le SRAS-CoV-2, afin d’identifier les patients qui bénéficieront d’un traitement antiviral précoce.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
