Semblables à un interrupteur d’éclairage, les interrupteurs à ARN (appelés riboswitches) déterminent quels gènes s’allument et s’éteignent. Bien que cela puisse sembler être un processus simple, le fonctionnement interne de ces interrupteurs a déconcerté les biologistes pendant des décennies.
Aujourd’hui, des chercheurs dirigés par la Northwestern University et l’Université d’Albany ont découvert qu’une partie de l’ARN envahit et déplace en douceur une autre partie du même ARN, permettant à la structure de changer rapidement et radicalement de forme. Appelé « déplacement de brin », ce mécanisme semble faire passer l’expression génétique de « on » à « off ».
À l’aide d’une simulation qu’ils ont lancée l’année dernière, les chercheurs ont fait cette découverte en regardant de près et en action une simulation au ralenti d’un riboswitch. Affectueusement appelée R2D2 (abréviation de « reconstruire la dynamique de l’ARN à partir des données »), la nouvelle simulation modélise l’ARN en trois dimensions lorsqu’il se lie à un composé, communique sur sa longueur et se replie pour activer ou désactiver un gène.
Les résultats pourraient avoir des implications potentielles pour l’ingénierie de nouveaux diagnostics basés sur l’ARN et pour la conception de médicaments efficaces pour cibler l’ARN afin de traiter la maladie et la maladie.
La recherche est décrite dans un nouvel article publié aujourd’hui (28 mars) dans la revue Recherche sur les acides nucléiques (NAR), qui a qualifié l’étude d' »article révolutionnaire ». NAR réserve le statut « d’article révolutionnaire » aux études les plus percutantes répondant à des questions de longue date dans la recherche sur les acides nucléiques.
« Nous avons trouvé ce mécanisme de déplacement de brin se produisant dans d’autres types de molécules d’ARN, indiquant qu’il pourrait s’agir d’une généralité potentielle du repliement de l’ARN », a déclaré Julius B. Lucks de Northwestern, qui a codirigé l’étude. « Nous commençons à trouver des similitudes entre différents types de molécules d’ARN, ce qui pourrait éventuellement conduire à des règles de conception d’ARN pour le repliement et la fonction. »
Lucks est professeur de génie chimique et biologique à la McCormick School of Engineering de Northwestern et membre du Center for Synthetic Biology et du Chemistry of Life Processes Institute. Il a co-dirigé l’étude avec Alan Chen, professeur agrégé de chimie à l’Université d’Albany à New York.
« L’approche révolutionnaire » de R2D2
Bien que le repliement de l’ARN ait lieu dans le corps humain plus de 10 quadrillions de fois par seconde – ; chaque fois qu’un gène est exprimé dans une cellule – ; les chercheurs en savent très peu sur le processus. Pour aider à visualiser et à comprendre le processus mystérieux mais crucial, Lucks et Chen ont dévoilé R2D2 l’année dernière, dans un article publié dans la revue Molecular Cell.
Utilisant une plate-forme technologique développée dans le laboratoire de Lucks, R2D2 capture les données liées au repliement de l’ARN au fur et à mesure de la fabrication de l’ARN. Ensuite, il utilise des outils informatiques pour extraire et organiser les données, révélant les points où l’ARN se replie et ce qui se passe après qu’il se replie. Angela Yu, une ancienne étudiante de Lucks, a saisi ces données dans des modèles informatiques pour générer des vidéos précises du processus de pliage.
« Ce qui est si révolutionnaire dans l’approche R2D2… c’est qu’elle combine des données expérimentales sur le repliement de l’ARN au niveau des nucléotides avec des algorithmes prédictifs au niveau atomique pour simuler le repliement de l’ARN en mouvement ultra-lent », a déclaré le Dr Francis Collins, directeur du National Institutes of Health, dans son blog de février 2021. « Alors que d’autres simulations informatiques sont disponibles depuis des décennies, elles manquent de données expérimentales indispensables sur ce processus de pliage complexe pour confirmer leur modélisation mathématique. »
Communication longue distance
Alors que les simulations précédentes de Lucks et Chen visualisaient le repliement d’un ancien ARN appelé SRP, les nouveaux films modélisent un riboswitch de Bacillus subtilis, une bactérie commune trouvée dans le sol.
Les riboswitches ont deux parties de base. Une partie se lie à un composé. Ensuite, selon la façon dont le composé est lié, la deuxième partie provoque le repliement de l’ARN dans une forme qui lui permet de contrôler l’expression des gènes. Alors que ces deux parties sont entrelacées et se chevauchent dans de nombreux riboswitches, le Bacillus subtilis est différent.
Ce qui est étrange, c’est qu’ils sont séparés par une longue distance, mais la molécule liée peut provoquer de grands changements fonctionnels. Si le produit chimique se lie à une extrémité, comment cela est-il communiqué en aval à l’autre extrémité de l’ARN ? Cela a été un mystère. »
Julius B. Lucks , professeur de génie chimique et biologique, Northwestern’s McCormick School of Engineering
Lucks, Chen et leurs équipes ont découvert que le riboswitch communique probablement en aval via le mécanisme de déplacement des brins. En réponse à la liaison chimique, le processus d’échange de brins déclenche une commutation structurelle entre les états « on » et « off ».
Optimisation de l’ARN pour les médicaments et les diagnostics
Avec cette nouvelle compréhension, Lucks pense que le décor est planté pour optimiser le riboswitch pour effectuer des tâches utiles. Le commutateur pourrait être utilisé pour des diagnostics basés sur la biologie synthétique, par exemple – ; conçu pour s’allumer en présence d’un contaminant environnemental. En étudiant ce riboswitch, les chercheurs apprendront également des leçons qui pourraient conduire à de nouvelles approches pour créer des médicaments ciblés sur l’ARN ou de nouvelles classes d’antibiotiques.
« De nombreuses maladies sont probablement causées par quelque chose qui ne va pas au niveau de l’ARN », a déclaré Lucks. « Plus nous en savons à ce sujet, mieux nous pouvons concevoir des médicaments ciblant l’ARN et des thérapies à base d’ARN. »
