Un article publié dans la revue Métabolisme de la nature Présente un médicament expérimental qui stimule les cellules tissulaires adipeuses pour produire de la chaleur par un processus appelé thermogenèse, favorisant ainsi la perte de poids. Dans les tests animaux, le composé a empêché l'accumulation de graisse en réponse à un régime riche en graisses, traité l'obésité existante et inversé les troubles métaboliques associés, y compris la résistance à l'insuline. Les résultats préliminaires de la recherche clinique indiquent que la substance est sûre et peut avoir des effets métaboliques bénéfiques sur les humains.
Nous avons observé une perte de poids et amélioré la glycémie chez les volontaires obèses qui ont participé à l'essai clinique de phase 1. Mais ce résultat n'est pas concluant parce qu'il s'agissait d'un petit groupe, et l'objectif était d'évaluer si le composé est sûr et bien toléré. Nous avons l'intention de commencer la phase 2 de l'étude plus tard cette année, qui est conçue pour tester son efficacité dans le traitement de l'obésité. «
Carlos Escande, chercheur à l'Institut Pasteur de Montevideo, Uruguay, et coordinateur de l'étude
Le médicament expérimental, actuellement appelé SANA (abréviation de « Nitroalkene à base de salicylate »), est un dérivé du salicylate, un composé chimique avec des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires trouvées naturellement dans les plantes et utilisées pour fabriquer des médicaments tels que l'aspirine (acidure acétylsalicylique). Selon Escande, son groupe a initialement cherché à développer un médicament anti-inflammatoire. À cette fin, ils ont testé plusieurs modifications chimiques à la molécule de salicylate.
« Nous voulions que le précurseur soit aussi sûr que possible. Le salicylate est le médicament qui a été connu le plus longtemps, et de nombreuses personnes consomment leurs dérivés quotidiennement. Cependant, nous avons observé qu'au lieu de protéger contre l'inflammation, la molécule que nous synthétise protège contre l'obésité induite par le régime », explique le chercheur.
Deux modèles différents ont été utilisés pour tester cet effet chez les animaux. Dans le premier modèle, SANA a été administré à des souris aux côtés d'un régime riche en graisses, ce qui a empêché tout gain de poids. Pendant ce temps, les animaux du groupe témoin ont gagné entre 40% et 50% de leur poids corporel sur huit semaines. Dans le deuxième modèle, le traitement a commencé après que les animaux étaient obèses. Après trois semaines, les souris avaient perdu 20% de leur masse corporelle. Il y a également eu une réduction de la glycémie, une amélioration de la sensibilité à l'insuline et une diminution des graisses accumulées dans le foie (une condition connue sous le nom de stéatose hépatique pour laquelle il n'y a toujours pas de traitement pharmacologique efficace).
Première classe
L'étape suivante consistait à étudier le mécanisme d'action de la substance. Neuf chercheurs brésiliens ont collaboré à cette tâche: Marcelo Mori, Pedro Vieira et Larissa Menezes Dos Reis de l'Université d'État de Campinas (Unicamp); William Festuccia et Luiz Osório Leiria de l'Université de São Paulo (USP); et Juliana Camacho-Pereira, Marina Santo Chichierchio, Gabriele Barbosa et Leonardo de Souza de l'Université fédérale de Rio de Janeiro (UFRJ). Cette étape a été soutenue par FAPESP à travers trois projets (20 / 04159-8, 21 / 08354-2 et 22 / 11234-1).
Les expériences ont montré que SANA cible spécifiquement le tissu adipeux, activant la thermogenèse par un mécanisme non conventionnel. Il peut donc être considéré comme le premier d'une nouvelle classe de médicaments anti-obésité. Il n'affecte pas les systèmes nerveux central ou digestifs ou l'appétit.
Comme l'expliquent les auteurs, la thermogenèse est généralement médiée par une protéine appelée UCP1, qui se trouve dans les mitochondries (les organites qui génèrent de l'énergie pour les cellules). UCP1 est activé dans certaines situations, telles que l'exposition au froid. Il interfère ensuite avec la synthèse de l'ATP (adénosine triphosphate), le carburant cellulaire. Cela provoque la dissipation de l'énergie générée par la respiration cellulaire sous forme de chaleur. Cependant, ce n'est pas le cas avec Sana. Le nouveau médicament fait que les adipocytes utilisent la créatine, un composé formé par trois acides aminés (arginine, glycine et méthionine), comme source d'énergie pour produire de la chaleur sans impliquer la protéine UCP1.
« Nous avons effectué des tests avec des souris déficientes en UCP1 (génétiquement modifié pour ne pas exprimer la protéine) et a prouvé que SANA active la thermogenèse chez ces animaux, même en l'absence d'UCP1 et dans des conditions thermoneutrales, c'est-à-dire sans exposition au froid « , explique William Festuccia, professeur au Biomedical Sciences Institute de l'USP.
Selon le chercheur, l'impact observé sur la température corporelle est faible et ne présente pas de risque de santé significatif. « Les agents thermogéniques plus âgés, comme le dinitrophénol, ont un effet sur les mitochondries de tout le corps, provoquant une forte augmentation de la température et surcharge du système cardiovasculaire, qui doit augmenter la pression artérielle pour que le sang atteigne la périphérie et dissipe la chaleur.
Dans des expériences coordonnées par Marcelo Mori à l'Institut de biologie de l'Unicamp, il a été confirmé que SANA agit sur les enzymes impliquées dans le soi-disant « cycle futile de la créatine », un mécanisme thermogénique dans lequel le composé acide aminé est converti à plusieurs reprises en phosphocréatine et en retour en créatine, en consommant l'ATP et en relâchant l'énergie comme chauffante.
« Le fait qu'il s'agisse d'une petite molécule et agit à travers un mécanisme totalement différent permet de combiner SANA avec d'autres substances déjà utilisées dans le traitement de l'obésité, comme les analogues GLP-1 (sémaglutide et similaire), « dit Mori. » Lorsque nous réduisons l'apport alimentaire, notre corps a tendance à ralentir son métabolisme. Pour éviter cet effet de plateau, il serait intéressant de combiner une molécule qui inhibe l'appétit avec un autre qui favorise les dépenses caloriques. «
MORI ajoute que bien que les analogues du GLP-1 soient efficaces pour lutter contre l'obésité et contrôler la glycémie, ils ont également tendance à favoriser la perte de masse maigre, ce qui est particulièrement problématique pour les personnes âgées. « C'est pourquoi il est important d'avoir des alternatives », conclut-il.
