Le syndrome du côlon irritable, les démangeaisons chroniques, l'asthme et la migraine sont dans de nombreux cas difficiles à traiter. Ils ont en commun qu'ils sont déclenchés par une réponse immunitaire excessive – qui dans les cas graves peut être mortelle. Une équipe de chercheurs dirigée par l'Université de Bonn a maintenant identifié un composé bioactif prometteur qui pourrait effectivement réduire les symptômes et réduire le risque de décès. Le composé bloque un récepteur sur certaines cellules de défense, empêchant ainsi une réponse immunitaire déraillée. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la transduction du signal de la revue et la thérapie ciblée.
Si vous avez déjà été mordu par un moustique, vous saurez à quel point les démangeaisons qui en résultent peuvent être ennuyeuses. Ceci est en grande partie dû aux mastocytes – les cellules immunes trouvées dans la peau et les muqueuses qui sont pleines de messagers inflammatoires. Lorsqu'une personne est mordue, les anticorps se lient aux substances de la salive du moustique, et ce complexe peut activer les mastocytes, qui libèrent ensuite sa charge utile en une fois. Cela conduit aux symptômes de rougeur, de gonflement et de démangeaisons, qui se calment généralement après un court moment, ou même plus rapidement en utilisant la pommade droite.
Les mastocytes peuvent cependant également être activés par contact direct avec une substance, c'est-à-dire sans anticorps impliqués dans le processus.
Cela déclenche les réactions allergiques d'une nature spécifique qui ont été difficiles à traiter, et le restent à ce jour. «
Professeur Christa Müller, Université de Bonn
Il était inconnu par quel mécanisme le processus d'activation a lieu jusqu'à il y a environ 15 ans. Le professeur Müller (chef de la chimie pharmaceutique et médicinale) et son groupe de recherche ont pris conscience d'un récepteur dans la membrane entourant les mastocytes qui était à peine connu. Lorsque divers signaux moléculaires s'accrochent à ce récepteur, des substances messager inflammatoires sont libérées.
Le récepteur déclenche une réaction inflammatoire sévère
Un récepteur avec le nom cryptique de MRGPRX2 agit comme une sorte de commutateur, provoquant une inflammation locale sévère lorsqu'elle est activée. « Pour éviter cette réaction, l'interrupteur devrait être bloqué d'une manière ou d'une autre », explique le professeur Müller, « la question était: comment? » Son département possède une collection d'environ 40 000 composés, dont plusieurs qui, dans les essais, ont déjà été vus se lier à des récepteurs connexes. Le premier auteur de l'étude Ghazl Al Hamwi, un doctorant au professeur Müller, explique: « Nous avons utilisé des cellules qui s'allument lorsque MRGPRX2 est activée, afin que nous puissions alors tester si les substances bloquent efficacement l'activation du récepteur, désactivant le signal lumineux. »
Les chercheurs ont découvert qu'une molécule active peut s'accorder sur le récepteur et la bloquer. Ils ont ensuite modifié chimiquement cette substance pour faire un dérivé qui est toujours efficace même en concentrations extrêmement faibles. « En collaboration avec des collègues de Pologne, nous avons pu démontrer que ce processus a éliminé entièrement les réactions allergiques potentiellement mortelles chez la souris », raconte Al Hamwi. S'appuyant sur ces résultats, les chercheurs de l'hôpital Charité de Berlin ont isolé et purifié les mastocytes humains par un processus très complexe. Les groupes de recherche impliqués ont ensuite été en mesure de démontrer que la molécule découverte les quais sur MRGPRX2 native exprimée sur ces cellules pour empêcher la libération de substances messager inflammatoires.
Optimisation plus approfondie du bloqueur des récepteurs
Les chercheurs ont depuis encore optimisé la substance, ce qui le rend encore plus efficace tout en augmentant également sa durée d'effet pour l'adéquation en tant que médicament médicinal, plutôt que d'être rapidement décomposé par le corps. Les chercheurs impliqués ont en outre pu montrer que la molécule bloque exclusivement le récepteur MRGPRX2, réduisant le risque des effets secondaires indésirables. « Nous voyons donc cela comme une substance extrêmement prometteuse », souligne le professeur Müller, qui est également membre des zones de recherche transdisciplinaires de l'Université de Bonn (TRAS) Life & Health and Matter. D'autres essais animaux et humains sont nécessaires pour déterminer si la substance active peut être approuvée en tant que médicament.
Ce sera une bonne nouvelle si cela le peut. Les patients atteints de conditions inflammatoires du tractus gastro-intestinal, des poumons ou du système nerveux et des personnes souffrant de démangeaisons chroniques graves et d'autres maladies cutanées inflammatoires pourraient bénéficier considérablement. Non seulement beaucoup de ces maladies sont très douloureuses, mais elles sont également associées à une espérance de vie raccourcie. Le blocage du récepteur MRGPRX2 pourrait également empêcher les cas de choc anaphylactique – des réactions allergiques potentiellement mortelles – de la suite après l'administration de certains médicaments.
Institutions impliquées et financement garanti:
L'Université de Bonn, Ku Leuven (Belgique), l'Université de Pennsylvanie (États-Unis), Charité Berlin, Ruhr University Bochum, Jagiellonian University of Cracow (Pologne) et l'Hôpital de l'Université Erlangen ont participé à l'étude.
L'étude a été financée par le ministère fédéral allemand de l'éducation et de la recherche (BMBF) et les États-Unis National Institutes of Health (NIH).
