Une étude récente publiée dans Nature’s Scientific Reports a décrit un peptide lipidique, nommé IK14004, qui favorise la croissance des cellules T régulatrices immunosuppressives (Treg) et sépare la production d’interleukine-2 de l’interféron gamma, tout en activant également les cellules T CD8+.
Étude: Un peptide immunomodulateur susceptible de supprimer la croissance tumorale et l’auto-immunité. Crédit d’image : lumière cristalline/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le traitement du cancer a franchi une étape importante avec l’avènement de nouvelles immunothérapies. Cependant, elle comporte un risque grave d’auto-immunité aveugle dirigée contre d’autres tissus.
Il a été rapporté que les maladies auto-immunes sont aggravées par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), bien que ces derniers limitent l’évasion immunitaire des cellules tumorales en raison de l’épuisement des lymphocytes T.
Les ICI favorisent l’auto-immunité en inhibant les points de contrôle immunitaires qui régulent l’épuisement des lymphocytes T, tels que le point de contrôle programmé de la mort cellulaire-1 (PD-1). Par conséquent, les inhibiteurs de PD-1 visent à restaurer les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) CD4+ épuisés à leur ancien phénotype auxiliaire, augmentant ainsi la production d’interféron gamma (IFN-γ).
IL-12
L’IL-2 et l’IL-12 sont des cytokines qui activent les cellules T CD8+ cytotoxiques et les cellules tueuses naturelles (NK). L’IL-12 est un hétérodimère existant sous deux isoformes, l’IL-12p40 et l’IL-12p70, cette dernière étant moins abondante. Il est activé via le récepteur IL-12 avec les chaînes IL-12Rβ1 et IL-12Rβ2, qui sont essentielles à la transduction du signal en aval.
L’IL-12p40 se lie au premier pour supprimer la signalisation médiée par l’IL-12p70, mais le second agit via l’IL-12Rβ2 pour activer le transducteur de signal et l’activateur de la voie de transcription-4 (STAT4), produisant une rétroaction positive sur cette sous-unité du récepteur. Lorsqu’il est activé par les IFN de type 1, STAT4 induit la production d’IFN-γ dans les cellules NK.
L’IL-12 et les IFN de type 1 sont essentiels au fonctionnement normal des effecteurs des lymphocytes T. L’IL-12 est produite dans les cellules présentatrices d’antigène et induit puissamment la production d’IFN-γ par les cellules T et NK, provoquant la transcription de l’IL-12p40.
La réactivité de la cellule à l’IL-12p70 est régulée principalement via la sous-unité IL-12Rβ2. Cette isoforme régule l’inflammation auto-immune mais favorise également la cytotoxicité médiée par les cellules CD8+. Il protège contre l’auto-immunité et le cancer chez les modèles de rats.
Ainsi, l’IL-12p70 induit l’expansion des Treg tandis que l’autre isoforme les supprime.
IL-2
L’IL-2 provient des cellules CD4+ activées et rajeunit les cellules T épuisées. Avec sa sous-unité de récepteur IL-2Ra/CD25 de haute affinité, l’IL-2 conduit à des cellules T cytolytiques effectrices qui se différencient des cellules T CD8+ naïves. Il dénote un phénotype effecteur cytotoxique et augmente nettement l’affinité pour l’IL-2. Cette sous-unité est régulée positivement dans les cellules T par l’activation de l’IL-2 ou du TCR.
L’IL-2 régule positivement les récepteurs IL-12 (IL-2R) des cellules NK, favorisant ainsi la signalisation dépendante de l’IL-12. Les cellules NK activées produisent une lyse tumorale par cytotoxicité cellulaire naturelle et médiée par les anticorps. La signalisation IL-12R provoque également une expression accrue de NKG2D sur les cellules T NK et CD8+, favorisant la lyse tumorale.
La présente étude porte sur un nouveau peptide rapporté plus tôt par les mêmes chercheurs, IK 14004, qui agit de manière similaire à l’IL-2 pour provoquer l’expansion des Treg et, par conséquent, l’immunomodulation.
IK-14004 provoque également l’activation des lymphocytes T CD8+ avec l’expression de NKG2D mais empêche simultanément la production d’IL-2 mais pas d’IFN-γ à partir de ces cellules. L’IFN-γ peut supprimer ou améliorer la croissance tumorale en fonction du microenvironnement tumoral.
Enfin, le peptide augmente la production d’IL-12p70 à partir des cellules T plutôt que d’IL-12p40. Ces activités contribuent à la régulation des phénomènes auto-immuns.
La présente étude a ainsi examiné comment IK-14004 a affecté les modèles de rats atteints du cancer du poumon de Lewis (LLC) et les modifications de l’expression des récepteurs des cellules immunitaires.
Qu’a montré l’étude ?
L’étude actuelle a révélé que lorsque l’IK-14004 était utilisé dans LLC, il supprimait ou réduisait la croissance du cancer tout en rajeunissant le sous-ensemble épuisé de cellules T CD4+ dérivé des splénocytes.
Cela a été démontré par des niveaux significativement plus élevés d’IFN-γ et d’IL-2, avec CD25 et le marqueur de surface de prolifération cellulaire Ki67 dans ces cellules après restimulation.
Lorsqu’il est incubé avec des cellules immunitaires saines, ce peptide réduit l’expression de surface des sous-unités α/β du récepteur des lymphocytes T (TCR). Les récepteurs de l’IL-2 et de l’IL-12 étaient régulés positivement dans les cellules T et NK dérivées des splénocytes, mais uniquement dans les cellules T CD4+ plutôt que CD8+.
Les cellules T et NK ont montré un changement dépendant du peptide dans le rapport des chaînes β1/β2 du récepteur de l’IL-12, indépendant du statut d’activation du TCR dans les cellules T CD4+ et CD8+. Il a également amélioré la production d’IL-12p70 par les cellules T.
Le peptide favorise l’expression de l’IFN de type 1 et d’un phénotype de cellule NK cytotoxique, comme le montre l’apparition des récepteurs NKG2D/NKp44. Il active également la voie STAT4 dans les cellules T. De plus, l’expression de K562 sur les cellules T CD8+ était régulée positivement, indiquant une cytotoxicité accrue de ces cellules.
Quelles sont les implications ?
IK-14004 inhibe la progression du cancer et restaure les lymphocytes T CD4+ épuisés, un effet important puisque les lymphocytes T CD4+ et CD8+ présentent un épuisement dans le modèle de cancer du poumon du rat.
Plusieurs facteurs peuvent être en jeu pour obtenir cet effet, notamment la promotion de la signalisation par l’IL-12 médiée par le TCR CD4+ pour induire l’activation des cellules NK médiée par l’IFN-γ et les peptides.
Cela conduit à la lyse tumorale, comme le suggère l’expression accrue de l’IL-12Rβ2 et l’expression accrue du CD25 dans les cellules NK, bien que cette dernière puisse être due à la signalisation de l’IL-2.
Étant donné que les Treg absorbent l’IL-12 via l’IL-12Rβ2, une quantité moindre est disponible pour les cellules effectrices Th1 et favorise simultanément l’immunomodulation via les Treg. Cela pourrait aider à supprimer l’auto-immunité liée aux Th1. « Cela permet de mettre en évidence le rôle important de l’IL-12Rβ2 dans la régulation de la réactivité à l’IL-12..»
« Ce nouveau peptide offre l’opportunité de mieux comprendre la complexité de l’immunothérapie ICI.» Grâce à ces découvertes, de nouveaux progrès pourraient être réalisés dans le développement d’un peptide immunomodulateur qui réduit les réponses auto-immunes tout en évitant l’émergence d’une évasion immunitaire par les cellules tumorales. Des recherches futures sont nécessaires puisque les modèles de rats ne reflètent pas avec précision l’immunologie humaine.
