Lariocidine frappe les bactéries résistantes aux médicaments où d'autres échouent – en détournant le ribosome sur un nouveau site, en contournant les défenses et en ouvrant la porte à une nouvelle génération d'antibiotiques.
Lariocidine, un peptide en forme de lasso avec des propriétés antibiotiques prometteuses. (Graphique: Dmitrii Travin et Yury Polikanov). Recherche: Un antibiotique peptidique à large spectre ciblant le ribosome bactérien
Des chercheurs de l'Université McMaster, en collaboration avec des chercheurs de l'Université de l'Illinois à Chicago, ont découvert un puissant antibiotique candidat qui peut tuer un large éventail de bactéries, notamment celles résistantes aux antibiotiques existants. Ils ont publié les résultats dans la revue Nature.
Arrière-plan
La résistance aux antibiotiques se produit lorsque les bactéries évoluent et développent une résistance contre les antibiotiques existants. Il s'agit d'une crise majeure de santé publique dans le monde qui rend le traitement des infections bactériennes difficiles. Plus de 4,5 millions de décès sont survenus en raison de la résistance aux antibiotiques en 2019.
L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a désigné les bactéries à Gram négatif comme une menace critique en raison de leur capacité à développer et à répandre la résistance aux antibiotiques, ce qui en fait une priorité absolue pour découvrir de nouveaux médicaments antibactériens.
Divers antibiotiques à base de peptides produits par les microbes ont montré une grande efficacité dans le traitement des infections bactériennes. La plupart de ces antibiotiques sont produits en dehors du ribosome, la structure cellulaire responsable de la synthèse des protéines, par des synthétases peptidiques spécialisées codées dans les génomes des microbes producteurs d'antibiotiques.
Les peptides synthétisés ribosomiques et modifiés post-traductionnellement gagnent rapidement en popularité en tant que nouvelle classe d'antibiotiques. Les modifications post-traductionnelles définissent la forme tridimensionnelle de ces peptides, facilitant leurs interactions avec les protéines cibles et les protégeant de la dégradation par les peptidases cellulaires.
Les peptides de lasso sont des molécules biologiquement actives avec un pli noué distinct et contrainte structurellement qui appartient à la classe de peptides synthétisés ribosomalement et modifiés post-traductionnellement. Les peptides lasso agissent sur plusieurs cibles bactériennes; Cependant, aucun d'entre eux n'a été identifié comme ciblant le ribosome bactérien.
En ce moment Nature L'article, le professeur Gerry Wright de l'Université McMaster et son équipe ont signalé l'identification d'un nouveau peptide de lasso nommé Lariocidine qui agit comme un antibiotique à large spectre en ciblant le ribosome bactérien sur un site unique.
Surtout, la lariocidine inhibe non seulement la synthèse des protéines en interférant avec la translocation, mais induit également des erreurs de traduction (malodriser), ce qui lui donne un double mécanisme d'action.
Les chercheurs notent que la lariocidine répond à trois critères clés pour un antibiotique de nouvelle génération: une nouvelle structure, un nouveau site de liaison et un mécanisme d'action distinct.
Antibiotiques en forme de lasso co-développés par UIC Evades Standard Drug Resistance
L'étude
Les chercheurs ont généré une collection de souches bactériennes environnementales en les cultivant en laboratoire pendant environ un an. Une telle culture à long terme a permis la croissance des bactéries même la plus lentes qui auraient pu être manquées autrement.
Ils ont préparé des extraits méthanoliques de colonies bactériennes individuelles et les ont testées contre une bactérie multirésistante. Cela a conduit à l'identification d'un nouveau peptide lasso, la lariocidine, qui a été produit par un type de bactérie du sol appelé Paenibacillus.
En menant une série d'expériences biochimiques et structurelles, ils ont constaté que la lariocidine est capable de tuer un large éventail de bactéries, y compris des souches multirésistantes, en inhibant la synthèse des protéines ribosomales.
Ils ont également constaté que la lariocidine se lie à un site unique dans la petite sous-unité ribosomale des bactéries, qui est clairement distincte des sites d'action des antibiotiques existants qui ciblent la petite sous-unité ribosomale. Ce site de liaison unique a permis à la lariocidine de contourner les mécanismes de défense que les bactéries ont évolué pour résister à d'autres médicaments.
Ce mode de liaison ribosomique repose principalement sur les interactions avec le squelette de l'ARN plutôt que sur les nucléobases, ce qui le rend moins susceptible de résistance causé par des mutations au site de liaison.
Dans les souches bactériennes adaptées au laboratoire avec un seul opéron d'ARN ribosomal, les chercheurs ont identifié de rares mutations spontanées dans l'ARNr 16S qui a réduit la sensibilité à la lariocidine – plus validant le ribosome comme cible.
L'équipe a souligné que le développement d'antibiotiques qui agissent sur des sites ribosomaux auparavant inexploités offre un moyen de contourner les mécanismes de résistance communs.
Comme l'ont observé les chercheurs, la structure unique de la lariocidine lui a permis de surmonter les défis auxquels d'autres antibiotiques sont généralement confrontés lors du ciblage du ribosome bactérien. Mécaniquement, les antibiotiques entrent initialement dans la cellule bactérienne par les transporteurs afin d'inhiber la synthèse des protéines, en particulier le ribosome. Cependant, les bactéries peuvent changer ou éliminer ces transporteurs pour bloquer l'entrée des antibiotiques.
La forte charge positive de lariocidine, en revanche, lui a permis d'entrer directement dans la cellule bactérienne à travers la membrane sans avoir besoin de transporteurs. Cette caractéristique spécifique a fait de la lariocidine un antibiotique à large spectre.
Étant donné que la lariocidine contourne la nécessité de transporteurs spécifiques, il peut entrer dans un large éventail d'espèces bactériennes, réduisant la probabilité de se développer par les mécanismes liés aux transporteurs.
Utilisation d'un modèle de souris de Acinetobacter baumannii Infection, les chercheurs ont démontré que la lariocidine est capable de réduire considérablement la charge bactérienne dans divers organes. Ils ont en outre constaté que le peptide a une faible propension à générer une résistance spontanée et n'a aucun effet cytotoxique sur les cellules humaines.
Son activité antimicrobienne était encore plus forte dans les milieux limitées en nutriments qui imitent les environnements hôtes, suggérant une amélioration du potentiel clinique par rapport aux tests de sensibilité standard dans les milieux riches.
Cette puissance améliorée a été liée en partie à la présence de bicarbonate, ce qui augmente le potentiel de la membrane bactérienne et favorise l'absorption de la lariocidine chargée positivement.
Toutes ces caractéristiques ont fait de la lariocidine un candidat prometteur pour un développement ultérieur en un antibiotique clinique pour le traitement de graves infections bactériennes multirésistantes.
L'étude a également identifié une isoforme structurellement liée, lariocidine B (LAR-B), qui contient une liaison isopeptidique supplémentaire, formant une structure à double Lariat. Cela peut améliorer la stabilité de la molécule et marque LAR-B comme le fondateur d'une nouvelle classe (classe V) proposée des peptides lasso.
En effectuant une analyse bioinformatique des génomes bactériens disponibles, les chercheurs ont suggéré qu'il pourrait y avoir d'autres peptides de lasso ciblant les ribosomes encore à découvrir dans la nature.
Ils ont identifié des dizaines de grappes de gènes biosynthétiques de type lariocidine (BGC) à travers plusieurs phyla bactériens, y compris actinomycetota, bacilliota et protéobactéries, suggérant une large distribution évolutive de cet échafaudage antibiotique.
Les chercheurs décrivent la lariocidine comme le premier membre d'une famille auparavant non reconnue de peptides de lasso ciblant les ribosomes, avec le potentiel de découvrir des analogues encore plus puissants.
Les chercheurs travaillent désormais à l'élaboration de stratégies pour modifier le peptide Lasso et le produisent en grande quantité pour le développement clinique.
