Parmi les virus les plus courants à l’origine de maladies respiratoires virales figure le virus respiratoire syncytial (VRS), dont la charge de morbidité est la plus élevée chez les nourrissons et les jeunes enfants.
De nombreux chercheurs ont tenté de réduire ce fardeau via des vaccins et des antiviraux contre le VRS. Maintenant, une nouvelle étude, publiée en ligne dans la revue Virusdécrit l’activité antivirale du probénécide médicament approuvé contre ce virus.
Introduction
Le VRS provoque chaque année plus de 150 000 hospitalisations chez les enfants et des centaines de millions de dollars sont dépensés en dépenses de santé en raison de cet agent pathogène.
À l’heure actuelle, seuls la ribavirine et le palivizumab sont connus pour avoir une activité contre le VRS, cela aussi avec des résultats mitigés. En effet, l’émergence de mutations de résistance à ce dernier, qui doit être administré mensuellement par injection aux nourrissons à haut risque tout au long de la saison du VRS, réduira considérablement son efficacité par rapport à la diminution actuelle de 50 % des hospitalisations infantiles liées au VRS.
La réorientation est une approche acceptée par laquelle des médicaments déjà approuvés s’avèrent efficaces pour une autre indication, réduisant ainsi les coûts de développement des médicaments et les délais d’approbation et de commercialisation. Une façon consiste à examiner les voies par lesquelles les virus interagissent avec leurs hôtes, afin d’identifier des cibles médicamenteuses.
Par exemple, trouver une protéine de cellule hôte nécessaire à la réplication virale pourrait aider à identifier un médicament qui cible cette protéine.
Cela pourrait aider à trouver un antiviral qui agit contre plusieurs virus via une voie commune. Dans l’article actuel, les chercheurs ont effectué un criblage à haut débit (HTS) ainsi qu’une interférence ARN (ARNi), afin de faire taire des gènes hôtes spécifiques et ainsi découvrir lesquels des gènes hôtes et des voies cellulaires sont importants en tant que cibles antivirales médicamenteuses.
L’étude actuelle s’appuie sur des travaux antérieurs de la même équipe pour trouver des gènes d’importance potentielle dans l’inhibition de la réplication du virus de la grippe A (IAV). Ici, ils avaient découvert que le gène du transporteur d’anions organiques-3 (OAT3) est essentiel dans ce processus, et que le gène OAT3 ou SLC22A8 est inhibé par le probénécide médicament uricosurique approuvé.
De cette manière, le probénécide a pu réduire considérablement la réplication de l’IAV dans les cultures cellulaires et chez la souris. La famille de gènes SLC est commune aux humains et aux souris. Lorsque les cellules en culture ont été induites à exprimer des siARN ciblant le gène OAT3, la réplication de l’IAV s’est arrêtée. La spécificité de cette action a été indiquée par l’incapacité des inhibiteurs d’OAT1, OAT2, OAT4 et OAT7 à obtenir le même résultat.
Le probénécide est à la fois impliqué dans l’excrétion d’acide urique dans l’urine et dans l’inhibition de l’OAT3, et est largement utilisé pour le traitement de la goutte. Il est bien toléré et a peu d’effets indésirables, mais peut avoir d’autres effets sur le système inflammatoire via son action sur d’autres canaux ioniques. Le fait qu’il ne cible pas l’ARN polymérase dépendante de l’ARN a attiré l’attention de l’équipe actuelle de scientifiques.
Résultats
L’utilisation du probénécide dans trois lignées cellulaires différentes et chez la souris a montré une baisse marquée de la réplication du VRS, comme prévu par des études antérieures impliquant le virus de la grippe et le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère actuellement en circulation. Aucune toxicité n’était évidente.
Le médicament avait une efficacité équivalente contre le VRS A et le VRS B. Les mêmes résultats ont été observés chez les souris infectées par le VRS, avec une réduction significative de la charge virale. Cela a été médié par une réduction de l’expression d’OAT3. Lorsqu’elles ont été prétraitées avec du probénécide, les cellules sont devenues résistantes à la réplication du RSV, la concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) contre le RSV A2 étant < 0,1 uM et contre le RSV B1 de 0,85 uM.
En d’autres termes, ce médicament a affecté la réplication du RSV à des concentrations nanomolaires, ce qui est très inférieur à la concentration requise pour inhiber la réplication de l’IAV. L’administration pré-traitement et post-exposition de probénécide a montré la capacité de réduire les titres viraux pulmonaires, ce qui correspond à l’utilité prophylactique et thérapeutique de ce médicament dans l’infection par le VRS.
Conséquences
Selon les chercheurs,
Les études ont montré que les concentrations nanomolaires de tous les régimes de probénécide empêchent la réplication des souches A et B du VRS in vitro et de la souche A du VRS in vivo, ce qui représente un potentiel prophylactique et chimiothérapeutique pour le VRS.
Ces données indiquent la nécessité d’explorer l’utilisation du probénécide pour prévenir l’infection par le VRS chez les enfants âgés de 2 à 14 ans, dont l’innocuité a été testée lorsqu’il est administré avec ce médicament avec des antibiotiques. D’autres études seront nécessaires pour établir son efficacité in vivoet en utilisant d’autres souches de RSV.
Les protocoles de dosage requis et la durée du traitement ainsi que les autres effets du médicament sur la communication entre les cellules et sur la cascade inflammatoire, attribuables au rôle du probénécide sur les canaux de la pannexine 1, doivent être élucidés.
