Dans une étude récente publiée dans la revue Natureles chercheurs ont découvert que le recrutement des neurones dans les circuits de mémoire est précédé par une cascade d'événements moléculaires induits au cours de l'apprentissage, notamment des dommages à l'acide désoxyribonucléique (ADN) double brin dans les amas neuronaux de l'hippocampe et une réparation médiée par le récepteur Toll-like 9 (TLR9). .
Étude : Formation d’assemblages de mémoire via la voie TLR9 de détection de l’ADN. Crédit d'image : Milliards de photos/Shutterstock
Sommaire
Arrière-plan
Les souvenirs se forment lorsque les neurones de l'hippocampe subissent des adaptations moléculaires à long terme pour former des microcircuits corticaux en réponse à des stimuli. Ce processus est gourmand en énergie et implique des changements morphologiques et biochimiques importants. On pense que ces changements moléculaires provoquent des cassures transitoires de l’ADN double brin.
Des études ont également exploré le rôle des programmes de développement neuronaux intrinsèques et préexistants dans la formation de la mémoire et ont découvert que des facteurs transcriptionnels tels que la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) (CREB) sont impliqués dans le processus. Des recherches récentes se sont également concentrées sur la compréhension de la manière dont les réseaux périneuronaux interneuraux contrôlent les entrées inhibitrices des assemblages neuronaux afin de stabiliser les circuits de mémoire.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté de comprendre et d’identifier tous les processus globaux intégrant des mécanismes de développement préexistants et des voies déclenchées par des stimuli qui incitaient les neurones à s’engager dans des assemblages ou des microcircuits spécifiques à la mémoire.
Des modèles murins ont été utilisés pour analyser les profils transcriptionnels des neurones dans les régions dorso-hippocampiques pendant plus de 48 heures afin de comprendre les expressions géniques immédiates, précoces et retardées et la signalisation protéique. Pour cette analyse, les souris ont été soumises à un conditionnement contextuel de la peur et des échantillons d’hippocampe obtenus quatre ou 21 jours après le conditionnement ont été utilisés pour le séquençage en masse de l’acide ribonucléique (ARN).
Étant donné que l’on sait que des cassures transitoires de l’ADN double brin sont induites au cours de l’activité neuronale pour l’induction d’une expression génique précoce et immédiate, ils ont émis l’hypothèse que les dommages à l’ADN induits par l’activité d’apprentissage pourraient être plus étendus et plus durables dans des populations distinctes de neurones. Le marquage par immunofluorescence a été réalisé à l’aide d’anticorps spécifiques de la liaison de la phospho-histone γH2AX aux cassures d’ADN double brin afin de comprendre l’origine des fragments d’ADN double brin extranucléaire générés par le conditionnement de la peur contextuelle.
Des coupes de cerveau ont également été collectées une heure après le conditionnement contextuel de la peur pour analyser les signaux γH2AX associés à l'expression précoce immédiate des gènes. De plus, l’expression de base de CREB, dont le rôle dans la mémoire a déjà été identifié, a également été analysée par immunocoloration. Les chercheurs ont également examiné la régulation positive de la protéine Fos lors de la réactivation de la mémoire et les rôles respectifs de l'expression précoce immédiate des gènes et de la réparation des dommages à l'ADN.
Sur la base de leur identification de la signalisation inflammatoire dans ces populations neuronales, les chercheurs ont ensuite étudié si ces réponses inflammatoires résultaient des cassures de l'ADN double brin induites au cours de l'apprentissage ou si l'inflammation avait un rôle spécifique à jouer dans la formation de la mémoire. Compte tenu du rôle de TLR9 dans ces réponses inflammatoires, ils ont mené des expériences d’inactivation de TLR9 dans des neurones spécifiques pour déterminer son impact sur la formation de la mémoire.
De plus, un séquençage d'ARN nucléaire unique a été réalisé pour caractériser les changements d'expression génique dans les populations de cellules neuronales et non neuronales de l'hippocampe en raison de l'impact du conditionnement contextuel de la peur et de l'inactivation spécifique des neurones de TLR9. Les chercheurs ont également examiné les contributions des cellules immunitaires infiltrantes et de l’ADN acellulaire du sang à la formation de la mémoire et à la régulation positive de la signalisation TLR9.
Résultats
L'étude a révélé que l'apprentissage et la formation de la mémoire impliquaient des ruptures dans l'enveloppe nucléaire, la libération d'histone dans la région périnucléaire et des cassures persistantes de l'ADN double brin dans des groupes de neurones dans la région Cornu Ammonis 1 (CA1) de l'hippocampe. De plus, ces dommages à l'ADN double brin et à l'enveloppe nucléaire ont été suivis par l'activation de la signalisation TLR9, une réponse inflammatoire résultante et l'accumulation de complexes centrosomaux pour réparer l'ADN double brin endommagé.
Le rôle des réponses inflammatoires associées à TLR9 dans l'établissement de la mémoire induite par l'apprentissage a été confirmé lorsque l'inactivation de TLR9 dans des neurones spécifiques a entraîné des troubles de la mémoire et l'atténuation des changements d'expression génique liés au conditionnement contextuel de la peur. TLR9 s'est également avéré jouer un rôle important dans la formation de dommages à l'ADN, la réparation des complexes centrosomaux, la ciliogenèse et la construction de réseaux périneuronaux.
Les résultats suggèrent que les stimuli associés à l'apprentissage ont déclenché une cascade d'événements moléculaires comprenant des dommages à l'ADN double brin et une réparation de l'ADN médiée par TLR9 dans des groupes neuronaux spécifiques de l'hippocampe qui ont recruté ces neurones pour la formation de la mémoire. Les chercheurs ont également émis l’hypothèse que lorsque la fonction de TLR9 est compromise, des erreurs dans ce mécanisme fondamental pourraient entraîner des déficiences cognitives, des troubles psychiatriques, une accélération de la sénescence et des troubles neurodégénératifs.
Conclusions
Pour résumer, l’étude a révélé que les stimuli associés à l’apprentissage déclenchent une cascade de dommages à l’ADN et une réparation de l’ADN médiée par TLR9 qui engagent les groupes neuronaux de l’hippocampe dans la formation de la mémoire. Les réponses inflammatoires médiées par TLR9 jouent un rôle essentiel dans la formation de la mémoire, et des déficiences dans la fonction de TLR9 pourraient être impliquées dans des troubles cognitifs, neurodégénératifs et psychiatriques.
