Dans un article récent publié dans le Annales de médecine interneles chercheurs ont examiné le processus de prise de décision pour la réalisation d’essais cliniques randomisés pour trois médicaments à l’étude pour une réutilisation du traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) : le remdesivir, le molnupiravir et le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF).
Sommaire
Arrière-plan
Deux médicaments réutilisés pour le COVID-19, le remdesivir et le molnupiravir, ont reçu leur autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) sur la base d’un seul essai clinique de phase III financé par l’industrie et lancé après que les chercheurs ont rassemblé suffisamment in vitro preuve de leur efficacité contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Bien que des preuves observationnelles substantielles d’ici 2020 suggèrent que les utilisateurs de TDF couraient un risque beaucoup plus réduit de COVID-19 sévère que les non-utilisateurs, le TDF n’a pas été pris en compte pour les essais randomisés et n’a pas non plus reçu d’EUA.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné pourquoi les décideurs étaient favorables au lancement d’essais cliniques randomisés pour le remdesivir et le molnupiravir mais pas pour le TDF. Ils visaient à aider les gardiens des essais randomisés, c’est-à-dire les agences gouvernementales, les organisations internationales à but non lucratif et les sociétés à but lucratif, à faire bon usage de toutes les preuves d’observation disponibles pour la réutilisation des médicaments.
Pourquoi le remdesivir et le molnupiravir ont-ils fait l’objet d’essais randomisés mais pas le TDF ?
Le TDF est un générique peu coûteux généralement administré avec l’emtricitabine (FTC) pour le traitement et la prophylaxie du VIH.
Les cliniciens ont constaté que les patients séropositifs traités avec des antirétroviraux évoluaient rarement vers une forme sévère de COVID-19, et cette observation a incité un essai randomisé de TDF-FTC et d’autres études observationnelles.
Une étude observationnelle portant sur 77 590 personnes vivant avec le VIH en Espagne a révélé que les utilisateurs de TDF-FTC présentaient un risque réduit de près de 50 % d’hospitalisation liée au COVID-19. Une autre étude observationnelle réalisée auprès de 536 574 patients séropositifs a rapporté une réduction de 58 % du risque de mortalité liée au COVID-19 chez les utilisateurs de TDF-FTC par rapport aux utilisateurs d’abacavir-zidovudine. Certaines études ont même trouvé un risque plus faible de diagnostic de COVID-19 en raison de l’utilisation de TDF-FTC.
Un essai de phase II pour le TDF-FTC mené en France auprès de 60 personnes atteintes de COVID-19 léger a révélé que l’utilisation du TDF-FTC réduisait considérablement l’excrétion nasopharyngée du SRAS-CoV-2. Pourtant, ce médicament n’est jamais entré dans les essais randomisés de phase III pour le traitement du COVID-19 chez les patients non hospitalisés.
Constatations et conclusion
L’étude de cas du TDF a démontré que le système décisionnel favorisait la réalisation d’essais randomisés pour les médicaments à valeur commerciale, comme le molnupiravir et le remdesivir, mais pas pour les médicaments génériques de type TDF, qui ont un potentiel commercial limité.
Cette étude de cas illustre également la méfiance générale et les idées fausses cruciales sur les études observationnelles, une justification faible mais un facteur décisif clé pour ne pas lancer d’essais randomisés pour le TDF. Les bailleurs de fonds à but non lucratif ont été déçus par des études observationnelles incohérentes sur l’hydroxychloroquine, que même certaines revues médicales distinguées ont publiées, bien que rétractées par la suite. Même les chercheurs de certaines études observationnelles ont rejeté leurs conclusions.
De plus, des biais de confusion sont probables dans les études observationnelles. Cependant, il est nécessaire de contextualiser toutes les préoccupations concernant la confusion. Les chercheurs ont canalisé les patients infectés par le VIH vers le TDF ou d’autres médicaments, en ajustant soigneusement tous les facteurs de confusion. De plus, la confusion mesurée était insignifiante en raison d’estimations ajustées et non ajustées comparables.
Ainsi, les études observationnelles sur le TDF et le COVID-19 sévère chez les patients atteints du VIH n’ont pas trouvé de fortes associations entre le TDF et un risque moindre de COVID-19 sévère de manière inappropriée en raison de l’absence de randomisation.
Ainsi, le mépris total des études observationnelles est inapproprié. Au lieu de cela, les preuves d’observation doivent être prises en compte, en particulier lorsque les preuves indiquent de fortes associations, mais, si nécessaire, exclure raisonnablement les données, mais seulement après avoir envisagé d’autres explications. #
En fait, les énormes investissements de ressources sociétales dans les essais randomisés, y compris le financement, les bénévoles, etc., exigent que les décisions de réorientation intègrent toutes les preuves disponibles, y compris celles issues d’études observationnelles.
Sur la base de ces leçons tirées de l’histoire du TDF au cours des deux premières années de la pandémie de COVID-19, les chercheurs ont proposé quelques recommandations pour guider les décisions concernant la réutilisation des médicaments sans valeur commerciale pour les futures urgences de santé publique. Premièrement, les organisations de santé publique doivent maintenir des bases de données bien compilées de dossiers de santé électroniques pour identifier les candidats appropriés à la réorientation des médicaments.
Deuxièmement, les agences devraient garantir un accès facile à ces bases de données pour les groupes d’analyse de données spécialisés ou les chercheurs universitaires ayant le potentiel de développer rapidement des évaluations de réorientation des médicaments. Plus important encore, les décideurs doivent prendre en compte les données d’observation dès le début pour lancer rapidement des essais randomisés.
Dans le contexte des antiviraux, une action rapide est de la plus haute importance. Par exemple, il est impossible de tester la faisabilité de l’utilisation du TDF avec le nirmatrelvir en 2023 car l’immunité anti-SARS-CoV-2 est répandue et d’autres traitements se sont établis.
