Les chercheurs utilisent la transcriptomique spatiale pour découvrir les modèles de microenvironnement tumoral liés à la réponse au traitement dans le cancer du poumon non à petites cellules
Dans une étude récente publiée dans Génétique naturelleles chercheurs ont caractérisé les compositions cellulaires spatiales et les états des cellules tumorales du microenvironnement tumoral (TME) dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC).
Arrière-plan
Le traitement par blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) a révolutionné les soins du CPNPC, guérissant même la maladie à un stade avancé. Bien que l'immunchimiothérapie néoadjuvante soit plus efficace que l'ICB seule, de nombreux patients atteints de CPNPC développent une résistance à l'immunchimiothérapie néoadjuvante et les mécanismes de résistance sous-jacents ne sont pas clairs.
Le TME englobe diverses cellules stromales et immunitaires qui contribuent à l’évasion immunitaire et à la croissance tumorale. Le séquençage de l’ARN unicellulaire (scRNA-seq) a été largement utilisé pour explorer les caractéristiques liées à la résistance. Ces études ont indiqué que même si le traitement néoadjuvant par ICB peut reprogrammer partiellement le TME et augmenter l'infiltration des lymphocytes T, l'environnement reste suppressif, limitant son efficacité.
L'étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont profilé l’organisation spatiale et la composition cellulaire des cellules tumorales et du TME avant et après la chimiothérapie ICB néoadjuvante chez les non-répondeurs et les répondeurs. Premièrement, ils ont profilé des échantillons de tumeurs provenant de 19 patients atteints de CPNPC avant et après un traitement anti-PD-1 néoadjuvant et une chimiothérapie à l’aide de scRNA-seq. En outre, des analyses transcriptomiques spatiales ont été effectuées sur des échantillons naïfs de traitement et après traitement.
Six patients étaient répondeurs, tandis que 13 étaient non répondeurs. Après contrôle qualité, les transcriptomes de plus de 232 000 cellules individuelles ont été dérivés. Un regroupement non supervisé a été réalisé pour explorer les compositions cellulaires. Cela a donné près de 65 000 cellules épithéliales, qui formaient deux groupes principaux (vraisemblablement des cellules malignes et normales). D'autres analyses non supervisées ont révélé 21 sous-groupes épithéliaux (13 malins et huit normaux).
Les cellules malignes ont été éliminées dans le compartiment des cellules épithéliales chez les répondeurs après chimiothérapie ICB. Il y avait des changements dans les compartiments stromal et immunitaire. Les états des cellules cancéreuses ont été examinés à l’aide de données scRNA-seq. Ces cellules ont été stratifiées en 14 sous-ensembles et annotées via une analyse d'enrichissement des ensembles de gènes. Les états cellulaires sont regroupés en deux groupes. Un groupe comprenait les états cellulaires cibles du facteur 2 (NRF2) liés au cycle cellulaire, squameux et nucléaires.
L’autre groupe comprenait les états cellulaires alvéolaires, œstrogènes, interféron (IFN), coagulation et matrice extracellulaire. Notamment, les états des cellules cancéreuses étaient fortement anticorrélés dans ces groupes. Certains états (IFN, œstrogène et alvéolaire) étaient liés à une survie prolongée, tandis que d'autres (épidermoïde, cycle cellulaire et cible NRF2) étaient liés à une faible survie chez les patients d'une cohorte différente.
Ensuite, l’équipe a comparé les proportions de cellules entre les non-répondeurs et les répondeurs à la limite de la tumeur avant et après le traitement. Les non-répondeurs présentaient une proportion plus élevée de collagène de type XI à chaîne alpha 1 positive (COL11A1+) de fibroblastes associés au cancer (CAF) et une proportion plus faible de cellules T en grappe de différenciation 8 (CD8) que les répondeurs. Chez les non-répondants, COL11A1+ Les CAF se sont regroupés aux limites des tumeurs isolées mais ont diminué dans les régions stromales éloignées des cellules malignes.
En revanche, l'alcool déshydrogénase 1B positive (ADH1B+) Les CAF ont été enrichis dans les zones stromales tumorales. Ensuite, les chercheurs ont examiné les associations entre les lymphocytes T et COL11A1+ Les CAF. L'abondance de COL11A1+ Les CAF autour des cellules malignes étaient en corrélation négative avec l'abondance des lymphocytes T dans tous les échantillons contenant des cellules malignes. De plus, l'équipe a évalué si l'abondance de COL11A1+ Les CAF pourraient être un marqueur pronostique du CPNPC.
Les rapports de risque pour les cohortes sous traitement ICB étaient plus élevés que ceux des cohortes de chimiothérapie et naïves de traitement. Ensuite, ils se sont concentrés sur la relation entre COL11A1+ CAF et macrophages dans le CPNPC, car des études antérieures ont suggéré que les interactions macrophages-CAF favorisent la croissance tumorale dans les cancers du foie et du côlon. Les données scRNA-seq ont montré une association positive entre la phosphoprotéine 1 sécrétée positive (SPP1+) les macrophages et COL11A1+ Les CAF.
Comme COL11A1+ CAF, SPP1+ les macrophages étaient plus élevés chez les non-répondeurs avant et après le traitement, s'accumulaient aux limites de la tumeur et étaient plus faibles dans les régions stromales éloignées de la tumeur. La coloration immunohistochimique multiplex a révélé que SPP1+ macrophages localisés avec COL11A1+ CAF à la limite de la tumeur, tandis que les lymphocytes T étaient bloqués par la combinaison de ces cellules. Les structures lymphoïdes tertiaires (TLS) étaient répandues dans le TME après une chimiothérapie ICB.
En outre, l’équipe a caractérisé le processus de maturation des TLS. Les étapes de maturation des TLS, comme l'indique le regroupement de k-moyennes, étaient les agrégats lymphoïdes précoces, les TLS activés, les TLS en déclin et les TLS tardifs. Les états de maturation du TLS étaient remarquablement divers parmi les patients présentant des réponses différentes. Les TLS activés étaient associés à un pronostic amélioré. Des analyses supplémentaires ont indiqué que le TME hypoxique peut supprimer le développement du TLS.
Conclusions
Ensemble, l’étude a présenté un atlas cellulaire et moléculaire spatial à haute résolution du NSCLC TME avant et après une chimiothérapie ICB néoadjuvante. L'équipe a révélé 14 états distincts de cellules cancéreuses dans des échantillons de CPNPC. Les états des cellules cancéreuses associés aux cibles IFN-γ et NRF2 étaient respectivement liés à des réponses favorables et médiocres à la chimiothérapie ICB.
Les non-répondants ont montré un COL11A1 significativement plus abondant+ Les FAC que les intervenants. COL11A1+ Les CAF étaient principalement localisés aux limites de la tumeur après le traitement et pourraient bloquer le contact entre les cellules immunitaires et les cellules tumorales. Dans l’ensemble, les résultats soulignent le potentiel des thérapies ciblant plusieurs composants du TME, ouvrant ainsi la voie au développement de thérapies combinatoires.
